朱奕潼 苗 雅 李 蔚 何 婷 鐘 遠 (上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233)

糖尿病(DM)主要危害是長期控制不良的高血糖引發(fā)的全身各系統(tǒng)嚴重的并發(fā)癥，如心血管疾病、DM腎病、DM視網(wǎng)膜病及周圍神經(jīng)病變。近年研究發(fā)現(xiàn)，DM代謝異常除了可以損傷周圍神經(jīng)外，也可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，從而導致認知功能下降，多表現(xiàn)為記憶和學習能力的減退〔1〕。另有研究顯示阿爾茨海默病(AD)患者腦內(nèi)存在胰島素信號通路異常，Steen等〔2〕甚至提出“AD是3型糖尿病”的說法，認為腦內(nèi)的胰島素抵抗可能是AD發(fā)病的重要機制。另外，DM病程及DM諸多血糖參數(shù)中，何者與糖尿病患者認知功能下降的關系更加密切，目前尚無定論。本文擬篩選與老年DM患者認知功能下降有密切關系的DM相關參數(shù)，為高齡老年患者認知功能下降的預防和治療提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 篩查研究對象來源于2010年4月至2013年6月我院老年科門診和住院患者，年齡＞70歲，性別不限，所有患者均簽署知情同意書，能配合完成神經(jīng)心理學量表測定及其他相關檢查。2型糖尿病(T2DM)診斷依據(jù)1999年WHO DM診斷標準。DM組患者為符合T2DM診斷標準，或既往診斷為T2DM目前接受藥物治療者。未達到DM診斷標準者納入對照組。排除有下列情況之一的患者:(1)有腦卒中病史，腦CT或MRI檢查有明顯腦血管病病灶，Hachinski缺血指數(shù)評分(HIS)≥4分;(2)合并引起癡呆的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括帕金森病、癲癇、腦外傷、腫瘤、感染、中毒等;(3)有抑郁癥病史，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分＞7分;(4)合并美國精神病學會精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊(DSM-IV)診斷標準的其他精神疾病;(5)2年內(nèi)有酒精、藥物濫用或依賴史或篩選前2 w內(nèi)使用過影響腦功能的藥物;(6)合并其他內(nèi)分泌疾病、顯著的系統(tǒng)性疾病或不穩(wěn)定醫(yī)學情況或曾經(jīng)出現(xiàn)低血糖、酮癥昏迷史。

篩查并最終完成各種相關檢查患者308例。其中DM組133例，平均年齡(82.08±4.20)歲，男 97 例，女 36 例;對照組175 例，平均年齡(81.87±4.29)歲，男123 例，女52 例。兩組年齡、性別、受教育情況、高血壓病史、高血脂病史、冠心病病史及吸煙史均無明顯統(tǒng)計學差異，具有可比性。見表1。DM組患者的FBG、2 h-BG和HbA1c明顯高于對照組(P＜0.001)。

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

項目 糖尿病組(n=133)對照組(n=175) P值82.08±4.2081.87±4.290.673性別(男/女，n) 97/36123/520.703教育(年) 12.98±4.1413.25±3.730.554 FBG(mmol/L) 6.52±2.385.29±0.64 ＜0.0012 h-BG(mmol/L) 10.66±4.457.54±1.90 ＜0.001 HbA1c(%) 6.88±1.585.95±0.62 ＜0.001高血壓史(有/無，n) 107/26126/490.108高血脂史(有/無，n) 45/8851/1240.388冠心病史(有/無，n) 79/5497/780.561吸煙(有/無，n)年齡(歲)44/8954/1210.712

1.2 生化指標測定 清晨空腹和早餐后2 h分別采肘靜脈血2 ml，采用全自動生化儀測定空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 h-BG)，采用離子交換高壓液相分離法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3 認知功能評定 所有患者均進行相關神經(jīng)心理學量表測定，并均由專人統(tǒng)一完成，包括簡易智能狀態(tài)量表檢查(MMSE);蒙特利爾認知評估(北京版)量表(MOCA);臨床癡呆量表(CDR)和總體衰退量表(GDS)。

對CDR和GDS，根據(jù)量表的評價分為不同的等級，依據(jù)CDR量表的評價得分分為5個等級，分別為1級CDR=0，2級CDR=0.5，3 級 CDR=1，4 級 CDR=2，5 級 CDR=3。根據(jù) GDS量表的評價分為3個不同級別，分別為GDS=1或2的患者歸為認知功能基本正常組，GDS=3，4或5者歸為認知功能損害組，GDS=6或7者歸為認知功能嚴重損害組。

1.4 統(tǒng)計學處理 用SPSS13.0軟件，計量資料兩樣本均數(shù)比較采用非配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，相關性采用逐步回歸分析。

2 結果

2.1 兩組患者認知功能量表評分比較 與對照組比較，DM組MMSE、評分明顯降低〔(23.13±5.11)vs(25.31±3.61)，P＜0.001〕，MOCA 評分明顯降低 〔(18.55±5.34)vs(20.16±4.92)，P=0.006〕。兩組CDR量表評價比較，DM組符合1級患者5例(3.8%)，2級 79例(59.4%)，3級28例(21.1%)，4級14例(10.5%)，5級7例(5.3%);同樣標準，對照組1級患者17例(9.7%)，2級 114例(65.1%)，3級 39例(22.3%)，4級4例(2.3%)，5級1例(0.6%)，兩組之間具有顯著差異(P=0.001)。兩組之間GDS量表評價比較，DM組中認知功能基本正?；颊?2例(31.6%)，認知功能損害者 89例(66.9%)，嚴重認知功能損害2例(1.5%);對照組中認知功能基本正常65例(37.1%)，認知功能損害者110例(62.9%)，無嚴重認知功能損害者，DM組認知功能損害和嚴重損害者較對照組增多，但是兩組之間未達統(tǒng)計學差異(P=0.174)。

2.2 逐步回歸分析認知功能下降的危險因素 對DM組患者，以MMSE為因變量，以年齡、性別、受教育年限、DM病程、FBG、2 h-BG和HbA1c為自變量，進行逐步回歸分析，最終進入方程的是年齡(β=－0.403，P＜0.001)、DM 病程(β=－0.131，P=0.014)和 FBG(β=－0.150，P=0.005)。

3 討論

DM患者由于血管并發(fā)癥的有效干預，生存時間明顯延長，大腦繼而成為糖代謝異常作用的又一靶器官，認知損害及癡呆也成為DM患者新的晚期并發(fā)癥。Xu等〔3〕對l 265人隨訪觀察9年后發(fā)現(xiàn)DM患者發(fā)生認知損害和癡呆的風險增加，由輕度認知損害進展為癡呆的時間平均為1.83年，較無DM者提前了3.18年。Logroscino等〔4〕的研究也顯示，老年T2DM 患者基線認知功能測試的得分低于非糖尿病患者，并且在隨后2～6年的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)其認知功能損害的危險性增加。但也有研究得出相反結果，Heitner等〔5〕應用組織熒光和免疫組織化學方法對DM和年齡相匹配的對照組患者的大腦進行尸檢研究，未發(fā)現(xiàn)DM加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的有力證據(jù)。理論上DM患者合并高血壓、高血脂、冠心病的可能性較對照組大，但是本研究DM組和對照組在高血壓、高血脂、冠心病史中并無明顯差異，對此矛盾的可能解釋是本研究入組患者平均年齡在80歲左右，由于他們年齡較高，而與年齡密切相關的高血壓、高血脂及冠心病的發(fā)病率更是明顯增加。另外一種可能是本研究樣本仍偏小，抽樣誤差導致研究結果與理論結果差異。

本研究證實T2DM老年患者總體認知功能較年齡相匹配的對照組老年患者明顯降低。

Cosway等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，DM病程與修訂韋氏記憶量表中的詞語記憶、即刻及延遲記憶等明確相關。兩項大規(guī)模多中心針對老年女性的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者基線認知功能測試的得分低于非糖尿病者，隨訪發(fā)現(xiàn)其認知功能減退程度與DM病程呈正相關，隨DM病程的延長發(fā)生認知功能障礙的危險性呈上升趨勢〔4，7〕。美國檀香山亞裔老年人研究(HAAS)發(fā)現(xiàn)，DM 病程＞20年的患者與病程≤5年者相比，腦血管損傷和腦萎縮的發(fā)生率明顯增加〔8〕，說明DM病程長是認知功能障礙的危險因素。Mortimer等〔9〕發(fā)現(xiàn)中國老年人群FBG升高與認知功能損害密切相關。Mortby等〔10〕甚至發(fā)現(xiàn)正常高值的血糖水平同樣可以促使大腦萎縮和認知能力下降，故有效控制血糖水平可能是預防認知功能減退的重要手段之一。本研究提示:DM病程和FBG水平是DM患者認知功能損害的重要危險因素。我們認為老年人血糖水平的良好控制與認知功能是相互依存的，認知功能差的老年患者自控能力差，血糖控制也較差;而較差的血糖控制可進一步加重認知的惡化，形成惡性循環(huán)。故對這類人群及其家屬進行定期健康教育，打破惡性循環(huán)，積極控制血糖并改善認知顯得尤其重要。

DM患者的認知功能障礙涉及的發(fā)病環(huán)節(jié)非常復雜，是目前研究的熱點，尚有許多謎團未解，目前認為主要的可能機制有以下幾點:(1)血流動力學改變:DM患者體內(nèi)過高的糖基化終末產(chǎn)物可損傷腦血管內(nèi)皮功能導致腦血流量減少，局部供血不足，致線粒體能量代謝障礙，引起神經(jīng)元壞死或凋亡〔11〕。(2)胰島素代謝紊亂:胰島素是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF)，長期作用不足會出現(xiàn)神經(jīng)元退行性變。而慢性的高胰島素血癥可以抑制β-淀粉樣蛋白(Aβ)的降解，加重中樞Aβ的沉積〔12〕。(3)NGF作用，高血糖狀態(tài)下血中低親和力的NGF受體濃度增高，其可使NGF以最低限度轉運而影響其作用的發(fā)揮，造成應激性蛋白激酶對神經(jīng)絲的磷酸化異常，誘導神經(jīng)細胞的凋亡〔13〕。(4)炎癥反應:高血糖會啟動氧化應激系統(tǒng)，導致血液循環(huán)中的細胞因子升高，如白介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α，從而引起全身炎癥反應導致大腦損傷〔14〕。除以上機制外，尚有學者認為非酶性蛋白糖基化、神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)的異常也是DM加重認知功能受損的可能機制。

綜上所述，T2DM對老年患者認知功能有明顯的損害。應該重視DM代謝失常狀態(tài)對老年患者認知功能的影響，從預防入手，將有效減少老年癡呆的患病率和延緩其病程。而嚴格控制血糖、應用胰島素增敏劑增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素信號強度，可能在未來臨床改善DM老年患者認知功能的治療中起到重要作用。

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