張鑫月 賈振華 常麗萍 劉美之

(國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡病學重點學科，河北 石家莊 050091)

不同程度的大小血管損傷是糖尿病并發(fā)癥的主要病理生理基礎〔1〕。研究顯示，糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中，微循環(huán)障礙出現(xiàn)較早，并可能參與了糖尿病的整個發(fā)病過程〔2〕。然而，當前診斷糖尿病血管病變主要采用血管造影及血管多普勒檢查，但是這些檢查并不能對微循環(huán)做出評估;而甲襞微循環(huán)觀測有許多有利條件，如手指容易固定、伸展、移動，檢查對象容易接受，檢查方法較符合生理條件，還能良好地反映全身微循環(huán)狀況，是臨床評價微循環(huán)障礙的主要手段。本文擬探討糖尿病患者微循環(huán)改變特征及其與大血管病變的相關(guān)性，以期為早期診斷、針對性干預糖尿病微血管并發(fā)癥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年8月至2013年5月河北以嶺醫(yī)院體檢或就診者為研究對象，共118例。入選標準:年齡50～75歲，性別不限;接受過小學及以上教育，理解并簽署知情同意書。排除標準:急性并發(fā)癥、急性感染患者;惡性腫瘤及結(jié)締組織病患者;檢測部位皮膚病影響微循環(huán)檢測者;研究者考慮到的影響試驗的其他因素。其中，對照組40例，男16例，女24例，年齡50～75〔平均(65±21)〕歲，符合1989年世界衛(wèi)生組織對健康的定義細則;體重指數(shù)(24±5)kg/m2，吸煙7例。試驗組78例，男33例，女45例，年齡50～75〔平均(68±17)〕歲，符合中華醫(yī)學會糖尿病學分會2010年頒布的《中國2型糖尿病防治指南》;體重指數(shù)(26±7)kg/m2，吸煙16例。兩組年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙情況均無顯著差異，具有可比性。

1.2 檢查方法

1.2.1 甲襞微循環(huán)檢查 采用ZL-104型甲襞微循環(huán)檢測儀進行檢測。室溫22℃ ～24℃，患者靜坐30 min，檢查左手無名指(與心臟同高)，甲襞皮膚涂1～2滴香柏油(提高透明度)，常規(guī)觀察甲襞微循環(huán)。觀察指標:①形態(tài):清晰度、管袢數(shù)、輸入枝管徑、輸出枝管徑、輸出/輸入枝管徑、袢頂直徑、管袢長、交叉管袢數(shù)、畸形管袢數(shù)。②流態(tài):流速、血管運動性、紅細胞聚集、白細胞數(shù)、白微栓、血色。③袢周狀態(tài):滲出、出血、乳頭下靜脈叢、乳頭、汗腺導管。根據(jù)“甲襞微循環(huán)加權(quán)積分法”評價研究對象甲襞微循環(huán)各項指標，以積分作為評價標準，積分越高病變程度越嚴重。

1.2.2 頸動脈檢查 采用多功能彩色多普勒超聲診斷儀，選擇高頻(7～11 MHz)周圍血管探頭，依次檢查右側(cè)和左側(cè)頸動脈。檢查范圍應至少包括血流分叉處近端20 mm的頸總動脈段和遠端10 mm的頸動脈體和頸內(nèi)動脈。以頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)最厚處為分組標準，IMT＜0.9 mm為正常值，0.9 mm≤IMT≤1.2 mm為內(nèi)膜增厚，IMT＞1.2 mm為斑塊形成。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS18.0軟件，計量資料采用±s表示，采用t檢驗;率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 甲襞微循環(huán)檢測 對照組甲襞微循環(huán)管袢排列整齊、粗細均勻、輪廓清晰、多呈發(fā)夾形，血流速度快，呈線條狀、流利光滑，袢周無滲出、出血。試驗組甲襞微循環(huán)，管袢排列紊亂、粗細不等，血管構(gòu)型改變，交叉、畸形增多，血流狀態(tài)不良、紅細胞不同程度聚集;袢周滲出、出血(圖1)。

2.2 兩組甲襞微循環(huán)形態(tài)、流態(tài)、袢周狀態(tài)指標比較 試驗組甲襞微循環(huán)的交叉、畸形、滲出、出血、紅細胞聚集五項積分高于對照組(P＜0.05，P＜0.01);甲襞微循環(huán)總分值(NFM)＞中位數(shù)(median)患者頸動脈IMT增厚出現(xiàn)頻次〔10例(25.64%)〕高于 NFM≤median患者〔6例(15.38%)〕及對照組〔4例(10.00%)〕(P＜0.05);NFM＞median患者頸動脈斑塊出現(xiàn)頻次〔24例(61.54%)〕高于NFM≤median患者〔17例(43.59%)〕及對照組〔3例(7.5%)〕，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1～表3。

表1 甲襞微循環(huán)形態(tài)指標評分(±s)

表1 甲襞微循環(huán)形態(tài)指標評分(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;下表同

清晰度 管袢數(shù) 輸入枝管徑 輸出枝管徑 袢頂直徑 管袢長 交叉 畸形對照組 400.17±0.050.24±0.140.16±0.040.10±0.060組別 n.14±0.040.27±0.080.49±0.120.38±0.09試驗組 780.18±0.040.26±0.150.19±0.070.08±0.030.18±0.110.32±0.091.11±0.212) 0.87±0.121)

表2 甲襞微循環(huán)流態(tài)指標評分(±s)

表2 甲襞微循環(huán)流態(tài)指標評分(±s)

流速 血管運動性 紅細胞聚集 白細胞數(shù) 白微栓 血色對照組 400.37±0.140.09±0.030.17±0.040.10±0.070組別 n.71±0.310.11±0.08試驗組 780.43±0.270.12±0.072.17±0.082)0.17±0.080.83±0.120.13±0.11

表3 甲襞微循環(huán)袢周狀態(tài)指標評分(±s)

表3 甲襞微循環(huán)袢周狀態(tài)指標評分(±s)

滲出 出血 乳頭下靜脈叢 乳頭 汗腺導管對照組 400.16±0.070.59±0.180.16±0.040.06±0.030組別 n.38±0.11試驗組 781.92±0.432) 1.65±0.252)0.15±0.080.07±0.030.24±0.03

圖1 兩組甲襞微循環(huán)形態(tài)(×100)

3 討論

糖尿病時全身有廣泛的微血管病變及微循環(huán)障礙，這是糖尿病并發(fā)癥的基礎之一，并形成其特有的病理變化〔3〕。隨著胰島素的應用，糖尿病患者生存期大大延長，使學者們能夠看到各個臟器的微血管變化，注意到微血管障礙可遍及全身各個臟器，如心臟、腦、腎、眼、皮膚、主動脈等，而某些臟腑在微血管病變時就出現(xiàn)了較為明顯的臨床癥狀〔4〕。由于內(nèi)臟的活體微循環(huán)觀察相當困難，目前臨床上仍以觀察外周微循環(huán)為主，可在一定程度上反映內(nèi)臟微循環(huán)的變化，尤其是仔細觀察微循環(huán)自身的動態(tài)變化與疾病的動態(tài)變化之間的關(guān)系，可能有助于更好理解與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的生理病理以及糖尿病患者的危險分層。

本研究顯示糖尿病患者甲襞微循環(huán)形態(tài)主要變化為交叉、畸形、紅細胞聚集、滲出、出血，與國內(nèi)外一些學者關(guān)于糖尿病微血管研究所得的結(jié)論相似〔5，6〕。其機制如下:(1)交叉、畸形管袢是由單根管袢紆曲而成。高血糖狀態(tài)下，由于糖基化造成組織缺氧，微靜脈端新生毛細血管代償性生長，發(fā)夾形管袢增生延長，由于管袢處在一個特定的組織空間(乳頭)，不能向乳頭頂部延伸，只能在原有的管袢部位彎曲擴展，因此單根管袢紆曲成各種形狀(交叉、畸形);血管增生的程度不同，紆曲狀態(tài)也不相同，血管增生越大，紆曲變形越明顯;多次交叉的麻花狀管袢形成畸形管袢，而在缺氧得到改善時，毛細血管增生終止〔7〕。(2)紅細胞聚集是血漿中大分子與紅細胞表面相互作用、細胞膜與細胞膜之間相互作用以及吸附在細胞膜表面的大分子之間相互作用的結(jié)果〔8〕。定性的說，聚集能力一方面受紅細胞的形狀、變形性和膜的性質(zhì)影響，另一方面與大分子的分子量、分子構(gòu)型和濃度密切相關(guān)。糖尿病患者由于長期代謝紊亂，纖維蛋白原增加，血清蛋白濃度上升且組成發(fā)生變化，使血液黏度升高，紅細胞容易聚集〔9〕;血液中大分子物質(zhì)改變，尤其是纖維蛋白原增加使紅細胞之間的大分子僑聯(lián)力增大也可以使紅細胞聚集〔10〕;此外，糖尿病患者紅細胞膜表面負電荷減少、膜的流動性降低、變形性下降也可以增加紅細胞聚集〔11〕。(3)滲出、出血主要與內(nèi)皮損傷及微血管基底膜的構(gòu)型有關(guān)。一方面，微血管內(nèi)皮損傷時管壁通透性增加，血漿或蛋白滲出增多〔12〕;另一方面，糖尿病患者微血管基底膜普遍增厚卻又通透性增高，提示膜的結(jié)構(gòu)改變，即膜的孔徑增大，病理學檢查表明其血管壁膠原和基底膜蛋白上均有大量晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)的聚積，而膠原蛋白會隨著AGE的增加變得異常穩(wěn)定，這主要是由于AGE使膠原蛋白之間發(fā)生交聯(lián)，從而對水解酶具有抵抗性，降低膠原蛋白的可溶性，這樣基底膜蛋白等成分的更新速度減慢，同時膠原的糖基化又使膠原纖維變得僵硬，導致血管壁增厚，彈性降低，促進動脈硬化〔13〕。

另外，本研究顯示微循環(huán)障礙與大血管病變密切相關(guān)，微循環(huán)障礙并不局限于某個器官而是整個系統(tǒng)的改變，檢測特定區(qū)域的微循環(huán)改變可以用來類比其他區(qū)域的血管情況，與文獻〔14〕報道相一致。由于大血管與微血管“一脈相傳”，而且面對相同的致病因子，所以大血管病變和微血管病變往往同時存在又各有特點。有的學者認為微血管病變往往先于大血管病變，是大血管病的先兆，可以從微血管及微循環(huán)的變化來預測大血管的變化〔4〕。微循環(huán)是循環(huán)系統(tǒng)最末梢、最細小的循環(huán)管道，也是病理狀態(tài)下最易受到損害的部位，臨床上可以通過檢測甲襞微循環(huán)判斷糖尿病患者微血管病變情況，從而為評估糖尿病有關(guān)的微血管并發(fā)癥以及糖尿病患者的危險分層提供一種新的方法。

1 李 競，毛拓華.糖尿病微血管病變〔J〕.微循環(huán)學雜志，2013;23(2):1-4.

2 Reynolds T，Jhanji S，Vivian-Smith A，et al.Observational study of the effects of age，diabetes mellitus，cirrhosis and chronic kidney disease on sublingual microvascular flow〔J〕.Perioper Med(lond)，2013;2(1):7.

3 Sun PC，Kuo CD，Chi LY，et al.Microcirculatory vasomotor changes are associated with severity of peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes〔J〕.Diab Vasc Dis Res，2013;10(3):270-6.

4 吳其夏.體液因素和血液循環(huán)病理生理學〔M〕.北京:北京醫(yī)科大學，中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社，1991:42-6.

5 孫永新，趙迎娛，劉 寧，等.動靜脈泵對糖尿病足患者的臨床治療研究〔J〕.中國醫(yī)科大學學報，2010;39(11):933-5.

6 Neubauer-Geryk J，Kozera GM，Wolnik B，et al.Decreased reactivity of skin microcirculation in response to l-arginine in later-onset type 1 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2013;36(4):950-6.

7 劉育英.甲襞管襻畸形與血管的增生〔J〕.中國微循環(huán)，2002;6(3):182-4.

8 Baskurt OK，Meiselman HJ.Erythrocyte aggregation:basic aspects and clinical importance〔J〕.Clin Hemorheol Microcirc，2013;53(1-2):23-37.

9 Ferents IV，Brodyak IV，Lyuta MY，et al.Structural and quantitative changes of carbohydrate chain of erythrocyte membrane glycoproteins in experimental diabetes mellitus after treatment with agmatine〔J〕.Cytol Genet，2013;47(4):252-60.

10 Wautier JL，Wautier MP.Molecular basis of erythrocyte adhesion to endothelial cells in diseases〔J〕.Clin Hemorheol Microcircl，2013;53(1-2):11-21.

11 Jung F，Mrowietz C，Hiebl B，et al.Influence of rheological parameters on the velocity of erythrocytes passing nailfold capillaries in humans〔J〕.Clin Hemorheol Microcirc，2011;48(1):129-39.

12 Ramírez M，Wu Z，Moreno-Carranza B，et al.Vasoinhibin gene transfer by adenoassociated virus type 2 protects against VEGF-and diabetes-induced retinal vasopermeability〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci，2011;52(12):8944-50.

13 He M，Siow RC，Sugden D，et al.Induction of HO-1 and redox signaling in endothelial cells by advanced glycation end products:a role for Nrf2 in vascular protection in diabetes〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2011;21(4):277-85.

14 Muravyov AV，Bulaeva SV，Tikhomirova IA，et al.Macro-and microrheological parameters of blood in patients with cerebral and peripheral atherosclerosis:the molecular change mechanisms after pentoxifyllinetreatment〔J〕.Clin Hemorheol Microcirc，2011;49(1):431-9.