喻冰琪 王謹(jǐn) 徐裕金 蘇峰 單國(guó)平 陳明

1 引言

放射治療簡(jiǎn)稱放療，是肺癌的主要治療方式之一[1]，三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT）和調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）成為主要放療技術(shù)，其中IMRT技術(shù)的使用正呈逐年上升趨勢(shì)[2,3]。由于3D-CRT技術(shù)及IMRT技術(shù)各具特點(diǎn)，這兩種技術(shù)的差異是否會(huì)對(duì)臨床治療肺癌造成不同的影響？

2 定義及簡(jiǎn)介

3D-CRT是指通過一系列不同權(quán)重，不同射野形狀和大小，從不同的方位向靶區(qū)進(jìn)行分散照射的多個(gè)射線束照射技術(shù)，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，它使得高劑量區(qū)在三維空間與靶區(qū)形狀一致，同時(shí)降低靶區(qū)周邊正常組織的劑量。

IMRT通過“子野”技術(shù)等調(diào)整放射野內(nèi)射線強(qiáng)度，改善高劑量區(qū)域劑量分布與靶區(qū)形狀的適合度，在一定程度上可避開正常組織，有效降低正常組織劑量且保持較好的適形度，使得靶區(qū)較3D-CRT更加精確。但靶區(qū)越精確，對(duì)擺位誤差、評(píng)測(cè)器官運(yùn)動(dòng)、組織形變調(diào)整等要求越高。否則，隨著呼吸運(yùn)動(dòng)、心臟跳動(dòng)、器官組織放療中的形狀變化等，靶區(qū)可能移動(dòng)到照射野外，靶區(qū)邊緣劑量有可能達(dá)不到臨床要求，造成局部控制率減低、腫瘤復(fù)發(fā)幾率升高等[4]。IMRT使用許多子野調(diào)節(jié)劑量強(qiáng)度，對(duì)于肺癌、肝癌等移動(dòng)靶區(qū)，子野實(shí)際劑量與計(jì)劃劑量存在差異，是否影響療效？IMRT危及器官低劑量區(qū)明顯增加，其臨床意義如何？

如果把肺作為一個(gè)并聯(lián)器官，那么理論上就存在一個(gè)照射的體積閾值，小于這個(gè)閾值就不會(huì)發(fā)生功能性損害，超過這個(gè)閾值，將會(huì)產(chǎn)生一定程度的損傷，且隨著照射劑量增加，功能性損害的嚴(yán)重程度增加。最初，3D-CRT被認(rèn)為是“高劑量照射小體積”，IMRT是“低劑量照射大體積”，因此理論上后者所致放射性肺損傷更重。另外，照射時(shí)間也是評(píng)價(jià)放射性損傷的重要因素。Christian等[5]的研究中提到，進(jìn)行5野IMRT技術(shù)放療平均需要10 min，3野3D-CRT技術(shù)放療只需要3 min。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，在呼吸運(yùn)動(dòng)等的影響下，正常組織的照射劑量無形中也會(huì)增加。結(jié)合這種假設(shè)，被認(rèn)為是“低劑量照射大體積”的IMRT可能增加RP的發(fā)生率。但事實(shí)似乎并非如此。我們將從以下幾個(gè)方面對(duì)兩者進(jìn)行比較。

3 療效及損傷對(duì)比

3.1 3D-CRT和IMRT療效對(duì)比 Harris等[3]、Techun等[6]和Chen等[7]對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中行3D-CRT和IMRT的III期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者進(jìn)行分析，并未發(fā)現(xiàn)兩組總生存（overall survival, OS）有差異。Liao[8]在1999年-2006年對(duì)496例NSCLC患者進(jìn)行同期放化療，313例行CT結(jié)合3D-CRT（CT/3D-CRT），91例行4D-CT結(jié)合IMRT（4D-CT/IMRT），兩組中位劑量均為63 Gy。在OS方面，4D-CT/IMRT組優(yōu)于CT/3D-CRT組（P=0.037, HR=0.64, 95%CI: 0.41-0.98）。在局部無進(jìn)展生存（loco-regional progression-free survival, LPFS）和遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存（distant metastasis-free survival, DMFS）上，兩組無差異。說明在4D-CT引導(dǎo)下，IMRT技術(shù)的射線隨腫瘤運(yùn)動(dòng)而改變，更能保證靶區(qū)劑量達(dá)到臨床要求，延長(zhǎng)OS，且不降低局部控制率（loco-regional control rate, LCR）。

3.2 3D-CRT和IMRT放射性肺損傷對(duì)比（表1） Shirvani等[2]對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中3,729例3D-CRT技術(shù)放療患者和257例IMRT技術(shù)放療患者進(jìn)行放射性肺損傷的研究，兩者放射性肺炎發(fā)生并無差異（P=0.220）。Yom等[9]的單中心研究中，入組2002年-2005年290例III期NSCLC患者，這些患者皆采用根治性同步放化療，68例采用4D-CT引導(dǎo)下IMRT技術(shù)放療，222例用3D-CRT技術(shù)放療。IMRT組中位腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume, GTV）體積為194 mL，3D-CRT組中位GTV體積為142 mL（P=0.002）。IMRT組劑量無法達(dá)到臨床要求的患者，放療前予阿米福汀保護(hù)正常組織。結(jié)果顯示在放療開始后第6個(gè)月、12個(gè)月≥3級(jí)治療相關(guān)放射性肺炎（treatment-related pneumonitis, TRP）的發(fā)生率上，IMRT組分別為8%和8%，3D-CRT組分別為22%和32%（P=0.002）。將IMRT組給予阿米福汀的患者剔除，為新的IMRT亞組，放療開始后第6個(gè)月、12個(gè)月≥3級(jí)TRP的發(fā)生率均為4%，仍低于3D-CRT組（P=0.001）。Liao等[8]的研究中，CT/3D-CRT組V20（percentage volume of total lung exceeding 20 Gy）高于4D-CT/IMRT組（37% vs 34.4%），V5低于4D-CT/IMRT組（56.9% vs 64.5%）。結(jié)果CT/3D-CRT組≥3級(jí)RP的發(fā)生多于4D-CT/IMRT組（P=0.017）。說明IMRT未增加RP的發(fā)生，反而4D-CT/IMRT技術(shù)放療提高了靶區(qū)的準(zhǔn)確性，更能保護(hù)正常組織，減少RP的發(fā)生。

從現(xiàn)有研究來看，“小劑量照射大體積”并沒有增加RP的發(fā)生，我們認(rèn)為，可能原因有三點(diǎn)：首先，放療所致肺發(fā)生功能性損害的體積閾值較高，具體閾值有待進(jìn)一步研究。Claude等[10]的研究發(fā)現(xiàn)平均肺劑量（mean lung dose, MLD）、V20及V30與≥2級(jí)RP有關(guān)，我們之前研究[11]表明，急性放射性肺炎與劑量學(xué)參數(shù)MLD、V20、V30、V40、V50及正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability, NTCP）相關(guān)，而這些劑量學(xué)參數(shù)彼此存在很強(qiáng)的相關(guān)性，特別是在MLD、V20、V30之間；在同步放化療模式下，控制重度急性放射性肺損傷（severe acute radiation pneumonitis, SARP）發(fā)生率≤5%時(shí)，各劑量參數(shù)的臨界值分別為：MLD≤16.77 Gy，V20≤34.15%，V30≤23.62%，V40≤18.57%，V50≤13.02%，MLD

評(píng)估RP發(fā)生敏感性為78.0%，V20評(píng)估RP發(fā)生的特異性為82%。應(yīng)用多個(gè)控制劑量學(xué)預(yù)測(cè)SARP可提高敏感性和特異性：可在MLD、V20、V30值中選一個(gè)或兩個(gè)，V40、V50中的選一個(gè)。其次，照射相同體積的腫瘤，通過調(diào)整野的數(shù)目，3D-CRT可以實(shí)現(xiàn)“小劑量照射大體積”，IMRT也可以“大劑量照射小體積”。在不改變整個(gè)器官總的照射劑量前提下，正常組織的受照體積會(huì)隨著照射野數(shù)目增加而增大[12]。此外，旁觀者效應(yīng)的存在使得損傷肺組織周邊的未受照射的組織出現(xiàn)相同的病理改變，從而使損傷效應(yīng)更明顯[13]。靶區(qū)外未被照射的肺組織也表現(xiàn)出RP，發(fā)生RP的體積要大于靶區(qū)體積，即“大劑量”所照射的未必就是“小體積”。

4 聯(lián)合化療對(duì)放射性肺損傷的影響

同步放化療或序貫放化療已成為大多數(shù)局部晚期實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，不同的化療方式與不同的放療技術(shù)聯(lián)合可能造成不同的結(jié)果。Vogelius的[14]模型研究中，將化療影響換算成放療劑量，提出了化療等效放療劑量（chemotherapy equivalent radiation dose, CERD）的概念。隨CERD增加，IMRT技術(shù)致肺損傷毒性作用較3D-CRT技術(shù)明顯增加。Adkison[15]的研究發(fā)現(xiàn)，單純放療與誘導(dǎo)化療+序貫放療在1級(jí)、2級(jí)RP的發(fā)生率相似，放療+鞏固化療卻增加1級(jí)、2級(jí)RP的發(fā)生（P=0.018）。也就是說，在進(jìn)行鞏固化療的患者中，IMRT技術(shù)致低級(jí)別RP發(fā)生率要高于非鞏固化療患者，此時(shí)，IMRT技術(shù)的低劑量大體積優(yōu)勢(shì)并不明顯?？赡芘c放療之后進(jìn)行的化療增加損傷肺組織對(duì)放射性損傷的“回憶效應(yīng)”[16]有關(guān)，“回憶效應(yīng)”是指鞏固化療所致的組織反應(yīng)，常發(fā)生在原接受放射治療而未發(fā)生放射性損傷的組織或器官中。

5 基本狀況對(duì)放射性肺損傷的影響

患者基礎(chǔ)狀況對(duì)RP的發(fā)生也有一定的影響。在Liao等[8]的研究中，經(jīng)常吸煙患者≥3 RP的發(fā)生率明顯低于從不/偶爾吸煙患者（P=0.003），類似的結(jié)果在其他研究[17]中也存在。Kimura等[18]對(duì)92例肺癌患者行累及野或加速超分割放療，發(fā)現(xiàn)肺氣腫越嚴(yán)重，患者RP發(fā)生率越低；而接受SBRT治療的患者中[19]，肺氣腫程度與RP發(fā)生率呈正相關(guān)，即“小劑量照射大體積”時(shí)，肺氣腫程度與RP發(fā)生率呈正相關(guān)，“大劑量照射小體積”時(shí)，肺氣腫程度與RP發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。究其原因，我們考慮有：一方面，RP主要發(fā)生在正常肺組織，患者肺氣腫越嚴(yán)重，正常肺組織體積越小，RP發(fā)生率越低；另一方面，如前所述，V20可用于評(píng)估RP的發(fā)生，而在SBRT為代表的“小劑量照射大體積”中，V20較“大劑量照射小體積”時(shí)低，RP發(fā)生率較低。

6 新放療技術(shù)對(duì)放射性肺損傷的影響

6.1 組合調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可能聚集二者優(yōu)點(diǎn)？ 結(jié)合3D-CRT及IMRT技術(shù)特點(diǎn)，學(xué)者提出組合調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（hybrid intensity modulated radiation therapy, h-IMRT）[20]。h-IMRT由3D-CRT及IMRT共同組成，利用人工干預(yù)的方式，根據(jù)腫瘤的形狀及位置，給予2個(gè)-3個(gè)主野，再用IMRT技術(shù)補(bǔ)充，使劑量均勻分布于靶區(qū)，提高適形度。靶區(qū)不同，IMRT給予的劑量權(quán)重從0%-30%不等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在V5、V20上，h-IMRT較3D-CRT及IMRT均有優(yōu)勢(shì)，且照射時(shí)間較IMRT明顯縮短。

Verbakel等[21]對(duì)18例接受胸部h-IMRT放療的患者進(jìn)行劑量學(xué)研究，每個(gè)患者都做h-IMRT、3D-CRT、4野-5野IMRT及9野IMRT計(jì)劃。結(jié)果：在V5、V13、V30上，h-IMRT組優(yōu)于9野IMRT組（P=0.000,5、P=0.000,2、P=0.003），h-IMRT組與3D-CRT組相比，V5相似（P＞0.096），在健側(cè)肺V13上，h-IMRT組較9野IMRT組野表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)（P=0.002,1），說明h-IMRT技術(shù)放療不僅能降低正常肺組織劑量，也能有效縮小受照體積，實(shí)現(xiàn)“低劑量照射小體積”，從而減輕肺損傷。但是該研究存在一個(gè)明顯的缺陷，靶區(qū)劑量只限制了熱點(diǎn)，靶區(qū)適形度較差，更為重要的是，危及器官只設(shè)置了肺和脊髓耐量，沒有限制心臟和食管，使得縱隔器官受到高劑量照射，而心臟的放射損傷受到越來越多的關(guān)注，我們的病例研究表明一旦設(shè)置了靶區(qū)適形度和心臟食管限量，h-IMRT控制肺組織受量的優(yōu)勢(shì)即不再存在（圖 1）。

6.2 螺旋斷層放射治療更能保護(hù)正常組織？ 隨著螺旋斷層放射治療（helical tomotherapy, HT）的興起，靶區(qū)劑量將更精確，正常組織可能受到更好的保護(hù)。HT集IMRT、圖像引導(dǎo)放療（image-guided radiotherapy, IGRT）、劑量引導(dǎo)放療（dose-guided radiotherapy, DGRT）為一體，放療同時(shí)進(jìn)行在線劑量驗(yàn)證、位置驗(yàn)證。3D-CRT、IMRT和HT三種放療技術(shù)在食管癌放療的比較中[22]，HT可降低V20，但較3D-CRT提高了V10。Nguyen等[23]比較HT和3D-CRT技術(shù)在食管癌放療中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)HT較3D-CRT技術(shù)更能降低MLD和最大脊髓劑量（P=0.004, P＜0.007）；Mavroidis[24]的研究中，HT較3D-CRT、IMRT不僅降低危及器官劑量，也降低了健側(cè)肺劑量；且在Kim等[25]用HT對(duì)31例NSCLC患者放療的研究中，≥3級(jí)RP發(fā)生率為6.5%，患側(cè)V5、V10、V15和健側(cè)V5是RP發(fā)生的獨(dú)立影響因素。說明HT在“低劑量大體積”的基礎(chǔ)上更能限制危及器官劑量，保護(hù)健側(cè)肺組織，降低RP發(fā)生。

表1 3D-CRT和IMRT治療中放射性肺炎發(fā)生率的比較Tab 1 Comparision of radiation pneumonitis in patients treated with 3D-CRT and IMRT

Alexander等[26]用HT對(duì)中央型早期肺癌和肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行立體定向放療（stereotactic body radiotherapy, SBRT），處方劑量為：計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume, PTV）=7,000 cGy/10 F，PTV邊界至危及器官的距離為0.38 cm-0.85 cm，心臟、食管、脊髓的最高劑量分別為4,900 cGy、2,800 cGy和4,400 cGy；但Aibe等[27]也用TH對(duì)30例早期肺癌患者進(jìn)行SBRT，其中2例出現(xiàn)5級(jí)RP，相關(guān)性分析中，只有GTV大小是5級(jí)RP發(fā)生的相關(guān)性因素（P=0.025）。因此，我們認(rèn)為TH在中央型病灶放療時(shí)對(duì)正常組織更有保護(hù)作用，但需控制GTV大小。

7 平衡參數(shù)控制下的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)

目前，3D-CRT技術(shù)與IMRT技術(shù)中的誰更適用于肺癌的治療尚無定論。以往在設(shè)計(jì)胸部放療計(jì)劃時(shí)，肺受量總是受到特別關(guān)注。隨著RTOG0617結(jié)果的公布，心臟的受量和損傷受到關(guān)注[28,29]，我們提出平衡參數(shù)控制下的調(diào)強(qiáng)放療概念：既強(qiáng)調(diào)靶區(qū)劑量和靶區(qū)劑量適形度，又要平衡胸部就放療涉及的各主要危及器官的受照劑量。這些危及器官包括肺、脊髓、心臟和食管（表2）。

圖1 某患者肺癌平衡參數(shù)控制下的劑量參數(shù)圖（從左到右分別為三維適形、調(diào)強(qiáng)適形、容積調(diào)強(qiáng)、組合調(diào)強(qiáng)和組合容積調(diào)強(qiáng)）。Fig 1 Axial dose distribution for 5 radiotherapies (3D-CRT, full-IMRT, full-RapidArc, hybrid-IMRT and hybrid-RapidArc) for 1 special lung cancer patient under the dose limitation of lung, spinal cord, heart and esophageal.

表2 肺癌處方劑量為60 Gy/30次時(shí)的劑量限制Tab 2 Dose limitation at prescription of 60 Gy/30 F for lung cancer

8 總結(jié)

IMRT技術(shù)和3D-CRT技術(shù)各具特點(diǎn)，從目前對(duì)肺癌的局部控制及損傷上看，IMRT技術(shù)和3D-CRT技術(shù)并無明顯差異，但4D-CT/IMRT技術(shù)較3D-CRT技術(shù)相比可延長(zhǎng)OS，更能保護(hù)正常肺組織，減輕肺損傷。h-IMRT技術(shù)可能降低肺劑量，但目前關(guān)于肺h-IMRT的研究普遍忽視了心臟和食管損傷，值得進(jìn)一步研究。為此，我們根據(jù)ICRU83號(hào)報(bào)告、RTOG 0617結(jié)果及我們之前的研究結(jié)果，提出平衡參數(shù)控制下的劑量參數(shù)，以供參考。