李曦 秦娜 王敬慧 楊新杰 張新勇 呂嘉林 吳羽華 張卉 農(nóng)靖穎 張權(quán) 張樹才

目前，肺癌的發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)居癌癥之首。據(jù)《中國2011年惡性腫瘤登記年報》報告，2011年我國肺癌發(fā)病率為48.32/10萬，死亡率為39.27/10萬。發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位[1]。其中80%-85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），且多數(shù)患者確診時已處于晚期（IIIb期或IV期）?；熓峭砥贜SCLC的主要治療手段，但療效已達平臺期。近年來，越來越多的與肺癌相關(guān)的驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的靶向藥物被應(yīng)用于臨床，小分子靶向治療藥物的出現(xiàn)對NSCLC的治療具有里程碑性的意義，它使NSCLC的治療進入了個體化治療模式。吉非替尼及厄洛替尼現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的治療，并取得較好的效果。鹽酸?？颂婺崾且环N高效特異性的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI），是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥，與吉非替尼和厄洛替尼相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機理、療效等方面類似，但具有更好的安全性，適用于晚期NSCLC患者的治療[2,3]。我們應(yīng)用鹽酸?？颂婺嶂委?24例EGFR突變明確的晚期NSCLC患者，并分析其臨床療效及藥物相關(guān)的毒副反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年3月-2014年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤科收治的晚期IIIb期或IV期NSCLC患者，所有患者均經(jīng)組織學(xué)證實為NSCLC，具有完整資料。治療前患者的血常規(guī)、肝腎功能及心功能均正常；有可測量的臨床病灶；在治療期間未同時行其他全身抗腫瘤治療。

1.2EGFR基因突變檢測 全組患者均進行了腫瘤組織的EGFR基因突變檢測，檢測方法為擴增突變阻滯系統(tǒng)。EGFR基因檢測時間均為一線治療前。

1.3 治療方法全組患者均口服鹽酸埃克替尼125 mg，3次/日，一直服用至疾病進展或毒副反應(yīng)不能耐受為止。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) 按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版進行療效判定，按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版評價毒副反應(yīng)。療效分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）。ORR包括CR和PR患者，DCR包括CR、PR和SD患者。

1.5 隨訪 124例患者均獲得隨訪，通過門診或電話隨訪獲得患者的PFS，末次隨訪時間為2015年3月1日。PFS指患者自開始?？颂婺嶂委煹矫鞔_疾病進展的時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析，組間療效和不良反應(yīng)率比較應(yīng)用χ2檢驗，Kaplane-Meier法分析患者的PFS，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般特征 2009年3月-2014年12月我院腫瘤科收治的晚期NSCLC患者124例，所有患者均經(jīng)組織學(xué)證實，具有完整隨訪資料。男性：55例，女性：69例。年齡36歲-80歲，中位年齡59.5歲。腺癌115例，其他病理類型9例。按2009年修訂的肺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，IIIb期：5例，IV期119例。有吸煙史45例。根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分，0分-1分：83例；≥2分：41例。

全組患者均進行了EGFR基因突變檢測，其中19外顯子缺失突變55例，21外顯子L858R錯義突變40例，18外顯子突變1例，19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變復(fù)合突變1例，20外顯子S768I和21外顯子L858R點突變復(fù)合突變2例，野生型25例。

其中鹽酸埃克替尼用于一線治療60例，維持治療2例，二線及以上治療62例?；颊咭话闾卣饕姳?。

2.2 總體療效 124例患者均服用鹽酸?？颂婺?個月以上，服藥1個月后評價療效。全組124例患者中，PR 64例，SD 35例，PD 25例。ORR為51.6%，DCR為79.8%。EGFR突變患者的99例患者中，PR 63例，SD 30例，PD 6例。ORR為63.6%，DCR為93.9%。其中19外顯子缺失突變患者的ORR為74.5%，DCR為94.5%；21外顯子L858R突變患者的ORR為50.0%，DCR為95.0%。19外顯子缺失突變與21外顯子L858R突變患者相比，ORR差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012），DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.571）。18外顯子突變1例，療效PD；19和21外顯子復(fù)合突變1例，療效PR，20和21外顯子復(fù)合突變2例，療效1例PR，1例SD。野生型患者25例，ORR為4.0%，DCR為24.0%。突變型與野生型的ORR及DCR均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.000,1）（表2）。

已知突變陽性的99例患者中，一線治療55例，其中PR 39例，SD 14例，PD 2例，ORR為70.9%，DCR為96.4%。2例患者用于維持治療，均為PR，其中21外顯子錯義突變及20和21外顯子同時突變各1例。二線及以上治療42例，其中PR 22例，SD 16例，PD 4例，ORR為52.4%，DCR為90.5%；一線與復(fù)治患者的ORR及DCR均無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.061,P=0.233）。

全組的中位PFS為6.0個月。突變患者的中位PFS為10.5個月，野生型患者的中位PFS為1.0個月（P＜0.000,1）（圖1A）。99例突變陽性患者療效的單因素分析顯示，各組均無統(tǒng)計學(xué)差異（表3）。19外顯子缺失突變患者的中位PFS為14.0個月，21外顯子L858R突變的中位PFS為6.0個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.185）（圖1B）。19外顯子缺失和21外顯子L858R復(fù)合突變的PFS尚未達到（已達14.2個月），20外顯子S768I和21外顯子L858R復(fù)合突變的PFS尚未達到（已達39.5個月），18外顯子突變的PFS為1.0個月。突變陽性患者中，一線治療的PFS為12.9個月，復(fù)治的PFS為7.5個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.170）（圖1C）。

表1 124例患者的一般臨床特征Tab 1 Baseline characteristics of the study population (n=124)

表2 EGFR突變患者與野生型患者的療效比較Tab 2 The efficacy of icotinib in EGFR mutation and wild-type patients

2.3 癥狀緩解情況 全組有70例（56.5%）患者在治療后有不同程度的癥狀緩解，主要緩解的癥狀為咳嗽、喘憋、疼痛、聲嘶等。多數(shù)患者在服藥2周內(nèi)出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的緩解。

2.4 毒副反應(yīng) 全組124例患者中，服用鹽酸?？颂婺岷蟪霈F(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)主要為皮疹38例（30.6%），其中I度33例，II度5例。腹瀉20例（16.1%），其中I度18例，II度2例。轉(zhuǎn)氨酶升高14例（11.3%），均為I度，其他少見的不良反應(yīng)為惡心、胃部不適、皮膚瘙癢、干燥、甲溝炎等。全組無一例患者因無法耐受毒副反應(yīng)而停止治療。

3 討論

EURTAC[4]、OPTIMAL[5]、WJTOG3405[6]等多項大

型的國際多中心隨機對照臨床研究均證實對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治療的PFS及ORR均優(yōu)于傳統(tǒng)細胞毒藥物的化療。鹽酸?？颂婺嶙鳛榈谝淮》肿拥腅GFR-TKI，在治療晚期NSCLC方面，與吉非替尼和厄洛替尼相同，EGFR突變狀態(tài)是其獨立的療效預(yù)測因素。ICOGEN研究[7]顯示，?？颂婺岷图翘婺峋擅黠@改善NSCLC患者的生活質(zhì)量，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但?？颂婺峥偛涣挤磻?yīng)發(fā)生率低于吉非替尼。本組124例患者均已知EGFR突變狀態(tài)，99例突變患者的ORR為63.6%，DCR為93.9%，中位PFS為10.5個月，與ICOGEN研究中?？颂婺嶂委熗蛔兓颊叩膩喗M分析結(jié)果（ORR：62.1%，DCR：86.2%，中位PFS為7.8個月）相似。本研究中25例野生型患者選擇埃克替尼治療的原因是患者及家屬拒絕化療、PS評分無法耐受化療或在EGFR基因檢測結(jié)果尚未回報時已經(jīng)開始治療，ORR為4.0%，DCR為24.0%，PFS僅1.0個月，ICOGEN研究中吉非替尼及?？颂婺嶂委烢GFR野生型患者的ORR分別為：5.1%和3.8%，BR21研究[8]中，厄洛替尼治療EGFR野生型患者的ORR為7.0%，結(jié)果均相似。在既往的臨床研究中，有極少部分EGFR野生型患者應(yīng)用EGFR-TKI治療有效，可能與腫瘤異質(zhì)性、檢測的假陰性或化療后EGFR突變狀態(tài)的改變及可能同時存在其他少見的未知EGFR-TKI敏感性分子生物學(xué)機制有關(guān)。

圖1 組間生存曲線的比較。A：EGFR突變型患者和野生型患者的PFS比較（10.5個月 vs 1.0個月，P＜0.001）；B：EGFR 19外顯子缺失突變與21外顯子L858R突變患者的PFS比較（14.0個月 vs 6.0個月，P=0.185）；C：EGFR突變患者中初治與復(fù)治的PFS比較（12.9個月 vs 7.5個月，P=0.170）。Fig 1 Comparison of survival curves between groups. A: PFS in EGFR mutation and wild-type patients (10.5 months vs 1.0 month, P＜0.001)； B: PFS in EGFR exon 19 delete and exon 21 L858R mutation patients (14 months vs 6.0 months, P=0.185)； C: PFS of EGFR mutation patients naive vs pretreated (12.9 months vs 7.5 months, P=0.170).

表3 99例EGFR突變患者的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of PFS in 99 mutation patients

19外顯子缺失和21外顯子L858R錯義突變約占EGFR總體突變的85.0%，是EGFR-TKI的敏感突變[9]。WJTOG3405[6]、ICOGEN[7]及IPASS[9]研究結(jié)果顯示19外顯子缺失突變的患者接受EGFR-TKI治療時療效好于外顯子21L858R突變的患者，本組得到同樣結(jié)果，兩組的ORR差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012），雖然兩組的PFS的差別未達到統(tǒng)計學(xué)差異，但19外顯子缺失的PFS明顯長于21外顯子點突變的PFS（14.0個月vs6.0個月）。Lee等[10]在2015年發(fā)表了一篇meta分析，關(guān)于化療與EGFR-TKI一線治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌的療效比較，納入了NEJ002、EURTAC、LUXLUNG6在內(nèi)的8個臨床研究，共計1,649例患者，亞組分析結(jié)果顯示：19外顯子缺失突變較21外顯子L858R突變有更長的PFS（11.8個月vs10.0個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.39； 95%CI: 1.10-1.76；P=0.006），19外顯子缺失突變?nèi)巳焊軓腅GFR-TKI治療中獲益，可能對腫瘤信號傳導(dǎo)通路的不同作用相關(guān)。韓國學(xué)者[11]對306例EGFR突變患者中復(fù)合突變的發(fā)生率及EGFR-TKI的療效進行研究，結(jié)果顯示復(fù)合突變的發(fā)生率在7.3%，19外顯子缺失突變與21外顯子L858R錯義突變的復(fù)合突變療效最好（ORR：74.8%，PFS：11.9個月），復(fù)合突變中包含有19外顯子缺失突變或21外顯子L858R錯義突變者次之（ORR：68.8%，PFS：8.1個月）。日本的一項研究[12]顯示復(fù)合突變發(fā)生率為9.0%，19外顯子缺失突變與21外顯子L858R錯義突變的復(fù)合突變應(yīng)用吉非替尼治療ORR為86.0%，中位PFS達16.5個月。本研究中有3例患者為復(fù)合突變（3.0%），1例為19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變，1例為20外顯子S768I點突變和21外顯子L858R點突變，兩例療效均為PR，PFS都超過10.0個月，1例20和21外顯子復(fù)合突變的PFS為4.0個月，與日韓的研究結(jié)果相似。

既往多項研究證實針對EGFR突變?nèi)巳海珽GFR-TKI初治和復(fù)治的療效相近，埃克替尼上市后的ISAFE臨床研究[13]的亞組分析顯示，在EGFR突變?nèi)巳褐校痪€治療與復(fù)治的ORR無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.215）。本組結(jié)果雖然一線與復(fù)治相比ORR、DCR及PFS均無統(tǒng)計學(xué)差異，但一線治療的ORR及PFS均好于復(fù)治患者（70.9%vs52.4%；12.9個月vs7.5個月），考慮可能與本組EGFR突變檢測均為一線治療前，二線及二線以上患者未行疾病進展后的復(fù)測，EGFR基因的突變狀態(tài)可能在化療后及疾病進展過程中發(fā)生變化有關(guān)。本組針對已知突變?nèi)巳旱腜FS的單因素分析顯示，腺癌與非腺癌相比，PFS的差異較大（10.8個月vs4.0個月），但尚未達到統(tǒng)計學(xué)差異，與非腺癌患者病例數(shù)較少相關(guān)，需要進一步進行相關(guān)研究。

INFORM研究[14]和SATURN研究[15]確立了EGFR-TKI在晚期NSCLC維持治療中的地位。本研究中，一線化療后維持治療的2例患者，一線化療的療效均為SD，維持治療的療效為PR，其中1例為20外顯子S768I點突變和21外顯子L858R點突變，到隨訪結(jié)束PFS已經(jīng)達到39.5個月，現(xiàn)仍服藥中，提示埃克替尼在EGFR突變敏感人群中維持治療有較好療效，但病例數(shù)較少，仍需進一步研究證實。

本研究顯示，鹽酸?？颂婺嶂委熀螅颊吲R床癥狀有所改善，癥狀緩解中位起效時間多為10 d-14 d，緩解程度較明顯，主要緩解的癥狀為咳嗽、喘憋、疼痛和聲嘶等。

本組鹽酸?？颂婺岬闹饕涣挤磻?yīng)為皮疹和腹瀉，發(fā)生率分別為：30.6%和16.1%，均為I度和II度。其他少見不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、輕度胃部不適、皮膚瘙癢、干燥和甲溝炎等，以上不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴重程度與ICOGEN研究[8]及近期的研究[16-18]數(shù)據(jù)相似，其發(fā)生率及皮疹的嚴重程度均低于吉非替尼[11]，更低于厄洛替尼[15]，?？颂婺岬牟涣挤磻?yīng)較輕，耐受性較好。

綜上所述，鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR敏感突變的晚期NSCLC療效肯定，可應(yīng)用于各線治療及維持治療。鹽酸埃克替尼治療后患者癥狀緩解快，緩解程度明顯，治療相關(guān)的毒副反應(yīng)較輕，患者耐受性好。