侯晶晶 王慧娟 張國偉 綜述 馬智勇 審校

多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）是指同一個體，一側(cè)或雙側(cè)肺內(nèi)不同部位，同時(shí)或先后發(fā)生兩個或兩個以上的原發(fā)性肺癌，組織學(xué)類型可以相同或不同。MPLC中最先發(fā)生的癌稱為初原發(fā)癌即初癌或首癌，其后發(fā)生的癌稱為次癌或重復(fù)癌，可有多次重復(fù)癌，即多重癌。根據(jù)不同癌灶出現(xiàn)的時(shí)間間隔，可將MPLC分為＜6個月的同時(shí)性MPLC（synchronous MPLC, sMPLC）和≥6個月的異時(shí)性MPLC（metachronous MPLC, mMPLC）。過去認(rèn)為，MPLC是一種不常見的原發(fā)性肺癌，發(fā)病率較低，但近年來MPLC的發(fā)病率日益增高。臨床上，MPLC易與肺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移相混淆，容易造成誤診、誤治，而MPLC與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌及復(fù)發(fā)癌的臨床治療及預(yù)后截然不同[1-3]，前者經(jīng)手術(shù)治療有治愈的可能，而后者基本無治愈機(jī)會，遠(yuǎn)期生存率低，因此必須明確診斷以滿足MPLC的個體化治療需求。

1 MPLC的流行病學(xué)特征

1924年Beyreuther[4]在尸檢中報(bào)道了第一例雙原發(fā)肺癌，此后關(guān)于MPLC的報(bào)道才開始出現(xiàn)，但至今仍無關(guān)于MPLC發(fā)病率的確切統(tǒng)計(jì)報(bào)道。

國內(nèi)外報(bào)道MPLC占肺癌的比例在0.8%-14.5%之間[3,5-7]。MPLC發(fā)病率變化較大可能與各地肺癌的發(fā)病率、人均壽命、肺癌早診斷、早治療率等的不同有關(guān)。MPLC的發(fā)病率隨著首癌治療后生存期的延長而升高。首癌手術(shù)治療后3年、5年、8年第二原發(fā)肺癌（second primary lung cancer, SPLC）的發(fā)病率分別為5%、8%、16%[8]。過去報(bào)道MPLC病理類型以鱗癌多見[9]，而目前文獻(xiàn)報(bào)道MPLC病理類型以腺癌最多見[1-3,5,10-14]。MPLC中相同病理類型發(fā)病率高于不同病理類型，其中以腺癌-腺癌最為常見，其次為鱗癌-鱗癌[3,10-12]。但mMPLC和sMPLC的流行病學(xué)特征，似乎并不太一致。

mMPLC中腺癌多于鱗癌但差異并不十分明顯，次癌和首癌發(fā)生的中位時(shí)間間隔為34個月-66個月，男性多于女性，次癌中位年齡為60歲-70歲，目前吸煙者與曾經(jīng)吸煙者多于從不吸煙者，多發(fā)癌灶位于雙側(cè)肺者高于同側(cè)肺者[7,15,16]。Yang等[15]回顧了其中心2006年-2011年診斷的143例mMPLC患者，男性所占比例為74.1%，女性為25.9%，首癌和次癌組織學(xué)類型相同者為74.8%，首癌中腺癌比例為44.1%，鱗癌為40.6%，SPLC中腺癌占44.8%，鱗癌占37.8%，第二原發(fā)癌時(shí)患者中位年齡為60歲，SPLC與首癌的中位時(shí)間間隔為34個月，吸煙≥20包年者占48.3%，＜20包年者占51.3%。此研究并未明確說明吸煙者和不吸煙者所占的比例。

sMPLC中腺癌比例明顯高于鱗癌，多發(fā)癌灶位于同側(cè)肺者高于異側(cè)肺者，中位年齡為65歲-68歲，女性、不吸煙者多于男性、吸煙者[1,7,13,14]。Yu等[13]回顧了其中心2001年-2011年收治的97例sMPLC患者，其中男性占43.3%，女性占56.7%，中位年齡為67歲，目前和曾經(jīng)吸煙者占40.2%，病理類型為腺癌-腺癌的占76.3%，鱗癌-鱗癌為5.2%，位于同側(cè)肺者占87.6%。

2 MPLC的病因及發(fā)病機(jī)制

MPLC的病因與發(fā)病機(jī)制尚不清楚，根據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道可能與以下幾種原因有關(guān)：

2.1 人口老齡化 癌癥是一個年齡相關(guān)性疾病，細(xì)胞癌變是多階段、多基因的損傷過程，年齡越大，細(xì)胞的損傷修復(fù)功能越低，癌變的機(jī)會就越大。隨著年齡的增長細(xì)胞中的DNA更容易發(fā)生點(diǎn)突變、缺失、擴(kuò)增、易位或移位等，導(dǎo)致原癌基因的活化。2/3的腫瘤患者的年齡≥65歲，40%的腫瘤患者年齡＞70歲[17]，54歲-64歲之間的MPLC發(fā)病率為5%-12%，而80歲以上的MPLC的發(fā)病率為12%-26%[18]，因而隨著目前人均壽命的延長MPLC的發(fā)病率也日漸增加。

2.2 遺傳和基因變異 MPLC與遺傳及后天獲得性基因缺陷有關(guān)，如細(xì)胞的微衛(wèi)星不穩(wěn)定、雜合性缺失、p53、HER-2、K-ras過表達(dá)等[19,20]。具有肺癌家族史的肺癌患者更易發(fā)生MPLC，基于瑞典人群的一項(xiàng)研究表明有肺癌家族史的患者M(jìn)PLC的發(fā)病率是無肺癌家族史患者的9倍，且具有明顯的遺傳傾向，遺傳易感性可預(yù)測一小部分患者發(fā)展為MPLC[21]。

2.3 煙草暴露 吸煙是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，香煙導(dǎo)致p53突變與MPLC的發(fā)生有密切關(guān)系[22]。MPLC患者的香煙煙霧暴露率明顯高于單原發(fā)肺癌。呼吸道長期暴露于煙草致癌物的慢性刺激下從而導(dǎo)致支氣管粘膜的廣泛異形增生，其中某些高級別異形細(xì)胞首先癌變，發(fā)展為第一原發(fā)肺癌，若致癌物長期存在可能導(dǎo)致其他部位相繼發(fā)生癌變。Boyle等[8]報(bào)道首癌術(shù)前戒煙者M(jìn)PLC的5年發(fā)病率為7%，首癌手術(shù)時(shí)吸煙者M(jìn)PLC的5年發(fā)病率為13%，大量持續(xù)吸煙是MPLC的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

2.4 醫(yī)源性因素 隨著醫(yī)療水平的提高，增強(qiáng)CT、PET-CT等檢查手段的應(yīng)用使更多的肺癌患者可以早診斷、早治療，從而提高了首癌治療的療效，患者生存期得以延長，加之近年來醫(yī)務(wù)工作者對MPLC的認(rèn)識提高使得MPLC的檢出率升高。在發(fā)生首癌后進(jìn)行化/放療治療可誘發(fā)細(xì)胞的突變，也可引起MPLC的發(fā)生。

2.5 區(qū)域性癌化（field cancerization）假說 該假說認(rèn)為整個呼吸道都暴露在致癌因子的作用下，從而導(dǎo)致呼吸道多處發(fā)生癌變[23]，最終導(dǎo)致多原發(fā)癌的發(fā)生。

2.6 精神心理因素 患第一原發(fā)癌后焦慮、抑郁的精神心理因素對自身免疫力的影響，增加了第二癌癥的發(fā)生率。

3 MPLC的診斷

MPLC易與原發(fā)肺癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及其衛(wèi)星灶相混淆，加之近年來臨床多傾向運(yùn)用“一元論”來解釋腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，因而MPLC易被誤診為復(fù)發(fā)癌或轉(zhuǎn)移癌，但它們的治療手段以及預(yù)后又截然不同，明確診斷是實(shí)現(xiàn)個體化治療的關(guān)鍵。

1975年由Martini和Melamed[24]首先提出了MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)：sMPLC的診斷需要滿足以下條件：肺癌發(fā)生的部位各異，彼此孤立，組織學(xué)類型不同；組織學(xué)類型相同時(shí)，位于不同肺段，肺葉，不同側(cè)肺，由不同的原位癌起源，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時(shí)無肺外轉(zhuǎn)移。mMPLC的診斷需滿足：組織學(xué)類型不同；組織學(xué)類型相同時(shí)，無瘤間期至少2年，或均由不同的原位癌起源，或第二原發(fā)癌位于不同肺葉、不同側(cè)肺，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時(shí)無肺外轉(zhuǎn)移。

1995年Antakli等[9]將上述診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂為：組織學(xué)類型不同；組織學(xué)類型相同時(shí)應(yīng)至少滿足以下任意2個條件：①各個腫瘤的解剖學(xué)位置不同；②均有相關(guān)的癌前病變；③無全身轉(zhuǎn)移；④無縱隔侵犯；⑤不同腫瘤的DNA倍體不同。

2003年美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American Collge of Chest Physicians, ACCP）對Martini和Melamed提出的MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂[25]。修訂后的MPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①組織學(xué)類型相同，解剖學(xué)位置不同，癌灶位于不同肺葉，無N2、N3轉(zhuǎn)移，無全身轉(zhuǎn)移；②組織學(xué)類型相同，發(fā)病時(shí)間不同，癌灶時(shí)間間隔≥4年，無全身轉(zhuǎn)移；③組織學(xué)類型不同，或分子基因?qū)W特征不同，或分別由不同的原位癌發(fā)展而來。同時(shí)指出：組織學(xué)類型相同，伴全身轉(zhuǎn)移；位于不同肺葉有N2、N3轉(zhuǎn)移；癌灶時(shí)間間隔＜2年的為肺轉(zhuǎn)移癌。癌灶時(shí)間間隔2年-4年無全身轉(zhuǎn)移的不能確定。

2007年和2013年ACCP關(guān)于MPLC的診斷仍沿用2003年標(biāo)準(zhǔn)[26,27]。目前研究發(fā)現(xiàn)采用以上幾種標(biāo)準(zhǔn)，診斷MPLC的結(jié)果并無差異[27]。目前臨床研究中多用的仍為Martini和Melamed標(biāo)準(zhǔn)。基于以上標(biāo)準(zhǔn)，組織學(xué)類型相同時(shí)，單純依靠肺癌病灶所在的部位、發(fā)病時(shí)間間隔、淋巴結(jié)及全身轉(zhuǎn)移情況診斷MPLC仍較困難。

對于組織學(xué)類型相同的MPLC，也可利用肺癌組織學(xué)亞型區(qū)分MLPC和轉(zhuǎn)移癌及復(fù)發(fā)癌，如腺癌可根據(jù)腺泡狀、鱗屑樣、乳頭狀等亞型及所占比例不同進(jìn)行區(qū)分[27]。另外目前有許多基于分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)水平的輔助診斷方法，這些輔助診斷方法主要有：特異的分子標(biāo)記、微衛(wèi)星不穩(wěn)定和雜合性缺失分析、第二代基因測序、微陣列比較基因組雜交（array comparative genomic hybridization, aCGH）、免疫組化等。轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性腫瘤與原發(fā)腫瘤有著相似的遺傳學(xué)特征而第二原發(fā)癌與首癌的遺傳學(xué)特征不同[28]。目前的分子診斷多基于這一理論。

目前常用的分子診斷方法為依據(jù)EGFR、K-RAS、p53的突變狀態(tài)及ALK重排來區(qū)別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。Shen等[19]對5例MPLC和7例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌患者，利用6個多態(tài)微衛(wèi)星標(biāo)記的等位基因變異的分子分析，結(jié)果顯示多態(tài)性微衛(wèi)星標(biāo)記在MPLC表現(xiàn)出不一致的趨勢而在轉(zhuǎn)移癌和原發(fā)癌之間表現(xiàn)出一致的趨勢。Chen等[20]利用免疫組化方法檢測p53、p16、p27和c-erbB2四個蛋白在肺癌病灶中的差異性表達(dá)鑒別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，四個蛋白表達(dá)率差值總和＞90%則診斷為MPLC，≤90%則診斷為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。Arai等[29]利用aCGH分析轉(zhuǎn)移癌和多原發(fā)癌的基因拷貝數(shù)變化的一致率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌和多原發(fā)癌的一致率分別為55.5%和19.6%具有差異，且與病理診斷的一致率高達(dá)83%。周渝斌等[30]應(yīng)用微量全血單細(xì)胞凝膠電泳技術(shù)檢測MPLC、原發(fā)肺癌、轉(zhuǎn)移癌患者外周血單個有核細(xì)胞DNA損傷率和損傷程度結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移癌組單個有核細(xì)胞DNA損傷率和損傷程度高于MPLC組，而MPLC組又高于原發(fā)肺癌組。

然而，一些研究[31-33]表明，在肺原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌之間也存在分子異質(zhì)性。例如，方勤等[31]研究報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的EGFR基因表達(dá)存在不一致性。Chang等[33]報(bào)道NSCLC原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的EGFR和p53突變狀態(tài)存在差異。ACCP[27]認(rèn)為目前基于分子生物學(xué)方面的診斷只能做為參考。

MPLC的影像學(xué)診斷多采用高分辨率螺旋CT平掃加增強(qiáng)通過觀察多發(fā)癌病灶的位置、大小、形態(tài)、胸膜牽拉、與周圍組織的關(guān)系、結(jié)節(jié)內(nèi)部性質(zhì)的不同來鑒別診斷。原發(fā)性肺癌結(jié)節(jié)內(nèi)部密度多不均勻，有空泡征、空洞、多結(jié)節(jié)聚集、空氣支氣管征；形態(tài)多為分葉形或不規(guī)則形，其中深分葉的診斷價(jià)值最高；周圍多有毛刺征、棘突征、血管集束征、胸膜凹陷征[34,35]。另外，肺癌的CT征象與腫瘤的分化程度存在相關(guān)性，結(jié)節(jié)實(shí)性成分越多提示分化越差，毛刺征與胸膜牽拉征在低分化腺癌中最常見，因此同一患者多原發(fā)癌灶影像學(xué)表現(xiàn)有差異，可提示為不同起源的多原發(fā)癌[35]。對于初診不能定性的病灶應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的影像隨訪，若隨訪過程中出現(xiàn)病灶增大，或病灶大小無變化但密度增高，內(nèi)部出現(xiàn)實(shí)性成分或?qū)嵭猿煞衷龆啵瑒t提示惡性機(jī)率大[10]。

ACCP[27]認(rèn)為有經(jīng)驗(yàn)的放射科、肺內(nèi)科、胸外科、病理科醫(yī)師組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對于MPLC的診斷最為重要，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)可通過腫瘤的組織學(xué)類型、分子遺傳學(xué)特性、影像學(xué)特征、腫瘤的發(fā)生部位及臨床表現(xiàn)來診斷。

4 MPLC的治療

目前對于MPLC的治療仍無統(tǒng)一的認(rèn)識。但國內(nèi)外文獻(xiàn)對于MPLC的治療原則是一致的，均認(rèn)為只要無絕對禁忌癥，應(yīng)行積極的以手術(shù)為主的局部治療，結(jié)合放化療輔助治療的多學(xué)科綜合治療模式[7,14-16,36]。

Pairolero等[37]報(bào)道m(xù)MPLC的2年生存率為52%，而轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌分別為23%和9%。這些數(shù)據(jù)表明MPLC是潛在可治愈性疾病，而轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性肺癌的預(yù)后通常較差[26]。轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性肺癌通常不能手術(shù)治療，多采用化療、放療、靶向治療等姑息性治療，遠(yuǎn)期生存率低。然而如果肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)均為原發(fā)，有足夠肺儲備功能，分期為早期可以手術(shù)治療的患者，積極的手術(shù)治療可使患者生存明顯獲益，且相同分期的sMPLC與原發(fā)性肺癌的預(yù)后相似[13]。I期sMPLC的5年生存率可高達(dá)75.8%[1]。MPLC手術(shù)原則為“兩個最大限度”，即最大限度地保存正常肺組織和最大限度地切除腫瘤。另外，手術(shù)前后的輔助治療是有利的預(yù)后因素[38]。

sMPLC手術(shù)切除原則為：如果病灶位于同側(cè)肺內(nèi)則盡可能1次手術(shù)同時(shí)切除；位于雙側(cè)肺者先切除分期較晚一側(cè)的病灶，待患者完全恢復(fù)并有足夠的肺功能儲備后擇期手術(shù)切除對側(cè)病灶，兩次手術(shù)的間隔時(shí)間通常為1個月左右，先切除中央型肺癌或進(jìn)展較快的病灶，后切除周圍型肺癌；先切除體積大者，后切除體積小者；先切除臨床診斷有縱隔或肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤，后切除無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤[14,39]。但無論何種手術(shù)，系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃都是必要的[14]。文獻(xiàn)[7,14]報(bào)道無論病變位于單側(cè)或雙側(cè)，如果肺功能儲備良好淋巴結(jié)陰性的患者均應(yīng)盡可能采取肺葉切除，如果病例無法承受肺葉切除術(shù)，可選擇亞肺葉切除，另外應(yīng)盡量避免全肺切除[2,7]。一些研究[3]結(jié)果表明雖然亞肺葉切除有較高的復(fù)發(fā)率但從長期生存來看肺葉切除對比亞肺葉切除并無顯著差異。然而另一些研究[7,14]則證明肺葉切除的5年生存率優(yōu)于亞肺葉切除。雙側(cè)sMPLC分期手術(shù)相對安全，但是有可能因?yàn)槎问中g(shù)時(shí)間間隔長而導(dǎo)致腫瘤播散或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

mMPLC的治療受患者的肺功能、年齡、相關(guān)的合并癥、重復(fù)癌的臨床分期、首癌的治療方式等多種因素影響[7]。若患者無手術(shù)禁忌癥，應(yīng)積極選用手術(shù)治療[12,16]。Hamaji等[16]報(bào)道SPLC術(shù)后5年生存率和首癌術(shù)后5年生存率基本相同，評估SPLC能否進(jìn)行手術(shù)的評估方法同首癌的評估方法相同，分期為早期有足夠生理儲備的mMPLC可行手術(shù)治療。手術(shù)方式原則上與首癌手術(shù)方式相同即肺葉切除術(shù)[15]。肺葉切除是早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，然而重復(fù)癌如果和首癌位于同側(cè)肺內(nèi)或患者心肺功能差，此時(shí)可選擇亞肺葉切除[7,12,15,16]，另外，全肺切除是獨(dú)立的不良預(yù)后因素，應(yīng)盡量避免全肺切除[7,15]。

有大量吸煙史、肺功能儲備差及有其他醫(yī)療合并癥不能行手術(shù)治療的早期中心性肺癌患者，可行光動力治療[30-42]。Sokolov等[43]報(bào)道光動力治療早期＜1 cm中心性肺癌的完全緩解率可達(dá)100%。另外，一般狀況差、合并癥狀多不能行手術(shù)治療的早期MPLC患者也可以選擇立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）[44]。SBRT有良好的長期腫瘤控制率和生存率及較小的毒性，Chang等[45]報(bào)道應(yīng)用SBRT治療早期MPLC的2年和4年生存率分別為73.2%和47.5%，3級放射性肺炎發(fā)生率為3%。

晚期MPLC患者可行放療、化療、靶向治療、介入治療、免疫治療、最佳支持治療等姑息性治療。

5 MPLC的預(yù)后

文獻(xiàn)報(bào)道[2,5,13-16,37,45]行手術(shù)治療的MPLC患者的生存期明顯優(yōu)于未行手術(shù)治療的患者，手術(shù)者中位生存期為32個月-49個月，sMPLC的5年生存率為35%-87%，mMPLC的5年生存率為37.0%-60.8%，均明顯優(yōu)于IV期肺癌患者5年生存率。淋巴結(jié)受累是關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的預(yù)后因素[3]，淋巴結(jié)無受累的MPLC患者術(shù)后5年生存率可達(dá)45%-87%[2,3,45]。第1秒用力呼氣量、非最佳的手術(shù)方式、全肺切除術(shù)、腫瘤直徑＞2 cm、病灶位于雙側(cè)肺內(nèi)、p53和HER-2過表達(dá)是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，而女性、年輕、疾病無癥狀、分期為I期淋巴結(jié)無受累、腫瘤直徑≤2 cm是有利的預(yù)后因素[2,3,13-16,36]。腫瘤的數(shù)目、腫瘤病理類型是否相同、亞肺葉切除對總生存無明顯影響[3,13,15,16,46]，戒煙者和從不吸煙者總生存明顯優(yōu)于當(dāng)前吸煙者[8]。

6 小結(jié)

隨著肺癌高?；颊吆Y查意識的提高，醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及醫(yī)務(wù)工作者對MPLC的認(rèn)識增加，MPLC發(fā)病率明顯升高，而目前仍缺乏針對MPLC診斷及治療的最佳標(biāo)準(zhǔn)。對于肺部多發(fā)的癌病灶，目前多借助病理類型、分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)特征、影像學(xué)表現(xiàn)等診斷，我們期待今后可以利用簡便有效的方法來診斷MPLC。目前治療方面可手術(shù)治療的MPLC多采用手術(shù)治療。不能手術(shù)的早期MPLC可采用光動力、SBRT等方法治療，晚期患者多采用放化療、靶向治療、免疫治療相結(jié)合的綜合治療模式。我們相信不久的將來會有更多關(guān)于MPLC診斷與治療的研究進(jìn)展及更多新的診斷與治療方案的出現(xiàn)。