顧　準(zhǔn)，程　煒，賈紅圣

(蘇州健雄職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生物與化學(xué)工程系，江蘇 太倉(cāng)　215411)

4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成

顧準(zhǔn)，程煒，賈紅圣

(蘇州健雄職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生物與化學(xué)工程系，江蘇 太倉(cāng)215411)

主要通過(guò)試驗(yàn)研究一種含氟雜環(huán)化合物——4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的綠色合成工藝，該試驗(yàn)方法是以L-羥脯氨酸為原料，經(jīng)保護(hù)、氧化、加成、脫保護(hù)反應(yīng)得到4-三氟甲基-2-吡咯甲酸，總收率為51.32%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR確證。

雜環(huán)化合物；4-三氟甲基-2-吡咯甲酸；綠色合成

近年來(lái)，雜環(huán)化合物和氟代化合物在新農(nóng)藥、新醫(yī)藥及新材料的研究方面顯示出越來(lái)越重要的作用。由于氟原子引入生物活性分子之后，可顯著增加原有分子的脂溶性和生物活性，目前三氟甲基和有關(guān)含氟原子的雜環(huán)化合物的合成日益受到人們的重視[1-3]。但在三氟甲基雜環(huán)化合物合成中，通常采用的方法是轉(zhuǎn)化雜環(huán)分子中的羧基等官能團(tuán)成為三氟甲基或通過(guò)三氟甲基化反應(yīng)在雜環(huán)骨架上引入三氟甲基，這種方法反應(yīng)條件劇烈、反應(yīng)收率低、采用的試劑一般價(jià)格昂貴且反應(yīng)過(guò)程中需要用到四氟化硫和氟化氫兩種毒性高的氣體，給環(huán)境造成巨大的影響[4-6]。本文從綠色有機(jī)合成化學(xué)的角度出發(fā)，采用從帶有三氟甲基的合成片段直接合成三氟甲基雜環(huán)的合成策略，為發(fā)現(xiàn)新的三氟甲基雜環(huán)化合物的高效、經(jīng)濟(jì)、綠色的合成方法提供了視野。本文擬采用三氟甲基三甲基硅作為三氟甲基合成片段，整個(gè)合成路線所使用的原料、試劑便宜易得、毒性小，反應(yīng)條件溫和，符合原料經(jīng)濟(jì)性和對(duì)環(huán)境影響小的要求。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器和試劑

有機(jī)合成常用標(biāo)準(zhǔn)磨口儀器；JJ-1型定時(shí)電動(dòng)攪拌器；WC-1型顯微熔點(diǎn)檢測(cè)儀；Thermo Nicolet公司BRUKER M-300型核磁共振儀；Italian 110 型元素分析儀；其余所用試劑均為分析純。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成路線見(jiàn)圖1。

(1)化合物2的合成

將化合物1(75 g，0.57 mol)溶于THF/H2O(760 mL/380 mL)，冷卻到0～10 ℃，依次滴加10% NaOH水溶液(250 mL)、Boc2O(185 g，0.85 mol)，室溫下攪拌過(guò)夜[7]。反應(yīng)液濃縮除去THF，加入乙酸乙酯(1 L)萃取除去雜質(zhì)，水相冰鹽浴下用10% KHSO4水溶液酸化至pH=2～3，乙酸乙酯萃取(1 L×4)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌、Na2SO4干燥，旋干，得到化合物2(138 g，產(chǎn)率為98%)，為淡黃色液體。

(2)化合物3的合成

將化合物2(75 g，0.324 mol)溶于MeOH(500 mL)中，冷卻到0～10 ℃，滴加Cs2CO3(52.8 g，0.162 mol)水溶液(500 mL)，攪拌20 min，旋干，用DMF(150 mL×2)帶水，得到白色固體[8]；溶于DMF(750 mL)中，控制溫度在0～10 ℃，滴加芐溴(105.8 g，0.324 mol)，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液濃縮除去大部分DMF，然后倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取(1 L×4)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌、Na2SO4干燥，旋干，得到化合物3(94.4 g，產(chǎn)率為90%)，為淡黃色液體。

(3)化合物4的合成

將化合物3(64.2 g，0.20 mol)溶于乙酸乙

圖1　4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成路線Fig.1　Synthesis routine for 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid

酯(750 mL)中，加入IBX(84.0 g，0.30 mol)，加熱至78 ℃，反應(yīng)12 h。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液旋干，經(jīng)柱層析得到化合物4(57.7 g，產(chǎn)率為90%)。

(4)化合物5的合成

將化合物4(50 g，0.157 mol)溶于250 mL無(wú)水THF中，冷卻至-5～0 ℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加TMSCF3(44.5 g，0.313 mol)，溫度沒(méi)有明顯變化。溫度控制在-10～-5 ℃；滴加四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1 mol/L，8.5 mL)，反應(yīng)液變黃，明顯放熱，控制溫度在5 ℃以下，滴加完畢室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液冷卻至10 ℃以下，滴加飽和NH4Cl(250 mL)，有白色固體析出，攪拌0.5 h，滴加四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1 mol/L，250 mL)，升溫至室溫?cái)嚢? h，加乙酸乙酯萃取(0.25 L×3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，Na2SO4干燥，旋干，柱層析得到化合物5(52.8 g，產(chǎn)率為87%)，為淡黃色液體。

(5)化合物6的合成

將化合物5(45.8 g，0.118 mol)溶于干燥過(guò)的吡啶(1.832 L)中，冷卻至0～5 ℃，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加SOCl2(134 g，1.176 mol)，升溫至回流，反應(yīng)變黑，反應(yīng)1 h；反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入冰水(2 L)，乙酸乙酯萃取(2 L×3)，有機(jī)相分別用1 mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，Na2SO4干燥，旋干，柱層析得到化合物6(31.0 g，產(chǎn)率為72%)，為淡黃色液體。

(6)化合物7的合成

將吡啶(362 g)加入二氯甲烷(1.6 L)中，冷卻至-5 ℃以下，分批加入CrO3(83.4 g，0.834 mol)，得到黃色懸濁液，保溫?cái)嚢?.5 h。將化合物6(31.0 g，83.4 mmol)溶解于二氯甲烷(400 mL)后滴加入反應(yīng)液中，加熱至45 ℃，反應(yīng)1 h；反應(yīng)液冷卻至室溫，反應(yīng)液倒出，黑色殘?jiān)枚燃淄橄礈?500 mL×3)，有機(jī)相合并，分別用1 mol/L鹽酸、飽和Na2CO3溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析得到化合物7(20.1 g, 產(chǎn)率為63%)，為淡黃色固體,其核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm)：7.60～7.63(t, 1H)，7.31～7.44(m, 5H)，7.00～7.01(d, 1H)，5.32 (s, 2H)，1.58 (s, 9H)。

(7)化合物9的合成

將化合物7(20 g, 0.055 mol)溶于甲醇(300 mL)中，加入含氯化氫的二氧六環(huán)溶液(4 mol/L,36.4 mL)，室溫下攪拌1 h，反應(yīng)液旋干，得到化合物8的粗產(chǎn)品，無(wú)需提純，直接加入甲醇(150 mL)，加入Pd(OH)2/C (4.6 g)，通氫氣置換3遍;常溫常壓下，通氫氣，攪拌過(guò)夜，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液旋干，重結(jié)晶2次得到化合物9(4.0 g，產(chǎn)率88%)，為白色固體，其核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm)：7.31(s,1H), 7.00(s,1H)。

2　結(jié)果與討論

(1) 本文設(shè)計(jì)的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的綠色合成路線包括8步反應(yīng)，其中前面兩步和后面兩步為基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，屬于常見(jiàn)反應(yīng)，反應(yīng)的產(chǎn)率高、污染小；第3步采用IBX進(jìn)行羥基的氧化，氧化效果好、反應(yīng)條件溫和；第4步反應(yīng)是該路線中的關(guān)鍵步驟，采用三氟甲基三甲基硅(TMSCF3)作為三氟甲基片段，引入到雜環(huán)中，采用相轉(zhuǎn)移催化劑促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行；第5、第6步反應(yīng)是吡咯環(huán)的形成反應(yīng)，分別采用氯化亞砜和三氧化鉻作為反應(yīng)試劑。

(2) 4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的綠色合成路線，重點(diǎn)解決合成過(guò)程中三氟甲基片段引入的方法，采用三氟甲基三甲基硅作為三氟甲基片段，運(yùn)用高效催化劑降低了反應(yīng)條件(傳統(tǒng)工藝需要高壓、低溫條件，現(xiàn)工藝采用零下10 ℃至室溫，常壓反應(yīng))，提高了反應(yīng)速率(現(xiàn)工藝中采用四丁基氟化銨等相轉(zhuǎn)移催化劑提高了反應(yīng)的速率)。

(3)4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的綠色合成路線解決了吡咯環(huán)的形成過(guò)程中產(chǎn)率低、污染嚴(yán)重的問(wèn)題(傳統(tǒng)工藝使用大量四氟化硫和氟化氫氣體作為原料，現(xiàn)工藝采用三氟甲基三甲基硅烷作為原料)。

[1] MULLER K, FAEH C,DIEDERICH F. Fluorine in pharmaceuticals:looking beyond intuition[J].Science,2007,317

(5 846):1 881-1 886.

[2] DUSCHINSKY R,PLEVEN E，HEIDELBERGER C. The synthesis of 5-fluoropyrimidines[J].J Am Chem Soc,1957,79(16):4 559-4 560.

[3] OHMINE T,KATSUBE T,TSUZAKI Y,et al.Anti-HIV-1 activities and pharmacokinetics of new arylpiperazinyl fluoroquinolones[J].Bioorg Med Chem Lett,2002,12(5):739-742.

[4] HAMPER B C,KURTZWEIL M L,BECK J P. Cyclocondensation of alkylhydrazines and β-substituted acelylenic esters:synthesis of 3-hydroxypyrazoles[J].J Org Chem,1992,57(21):5 680-5 686.

[5] 蔣海珍，宋力平，羅會(huì)華.含氟砌塊的分子設(shè)計(jì)合成及其在合成含氟雜環(huán)化合物中的應(yīng)用[J].上海大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2011,17(4)：458-470.

[6] 來(lái)虎欽,穆金霞,曾慶斌.2-對(duì)氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈的合成[J].貴州化工, 2003, 28(3): 27-28.

[7] 范素兵，李軍平，趙寧.2-吡咯甲酸甲酯的綠色合成[J].精細(xì)化工，2008,10(25)：1 025-1 028.

[8] 劉鳳華，張宇，劉紅.(2R,4S)-N-叔丁?；?4-氨基-2-四氫吡咯甲酸甲酯的合成[J].合成化學(xué)，2008,6(16)：719-723.

(責(zé)任編輯：孫新華)

Synthesis of 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic Acid

GU Zhun, CHEN Wei, JIA Hongsheng

(Department of Biological and Chemical Engineering，Suzhou Chien-Shiung Institute of Technology，Taicang Jiangsu215411， China)

This paper mainly study on a kind of green synthesis process about fluoride heterocyclic compounds which is 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid. This test method is based on the L- hydroxyproline as raw material.

fluorine-containing； heterocyclic compound； 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid； green synthesis

10.16018/j.cnki.cn32-1650/n.201503015

2015-05-19

太倉(cāng)市工業(yè)支撐科技資助項(xiàng)目(TCZC010)

顧準(zhǔn)(1967-)，女，江蘇太倉(cāng)人，教授，碩士，主要研究方向?yàn)榫?xì)化學(xué)品生產(chǎn)技術(shù)及化工高職教育教學(xué)。

TQ457.2

A

1671-5322(2015)03-0065-03