楊　澍，高秀清，洪　閣，高　杉

（1.天津市第四中心醫(yī)院，天津300140；2中國醫(yī)學科學院生物醫(yī)學工程研究所，天津市生物醫(yī)學材料重點實驗室，天津300192；3.天津中醫(yī)藥大學，天津300193）

丹參靜脈制劑的不良反應分析*

楊澍1，2，高秀清1，洪閣2，高杉3

（1.天津市第四中心醫(yī)院，天津300140；2中國醫(yī)學科學院生物醫(yī)學工程研究所，天津市生物醫(yī)學材料重點實驗室，天津300192；3.天津中醫(yī)藥大學，天津300193）

［目的］探討丹參靜脈制劑致藥品不良反應（ADR）的規(guī)律和特點，為臨床合理用藥提供參考。［方法］檢索1979年1月-2014年12月報道丹參靜脈制劑致ADR的文獻進行分析。［結果］丹參靜脈制劑的ADR主要為全身性反應（44.3%）、皮膚系統(tǒng)損害（15.6%）、心腦血管系統(tǒng)損害（13.5%）等，具體表現為過敏性休克、寒顫、皮疹、高熱、胸悶、心悸等。［結論］丹參靜脈制劑引發(fā)的ADR較為常見，臨床使用時應及時處理、加強對患者的監(jiān)護，以確?；颊哂盟幇踩?，提高臨床治療水平。

丹參靜脈制劑；藥品不良反應；分析

近年來，心血管系統(tǒng)疾病由于其發(fā)病率逐年升高，越來越受到人們的關注，治療該類疾病的藥物品種眾多，一些具有較好藥理活性的中藥活性成分作為其中一類藥物，具有舉足輕重的地位。中藥丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的根，具有活血調經、祛瘀止痛，涼血消癰，除煩安神的功效。研究表明其具有治療心腦血管疾病、腫瘤、肝纖維化等作用。丹參制劑臨床上主要用于冠心病、高血壓、心肌梗死的輔助治療［1］。由于丹參制劑在臨床上的廣泛應用，其藥品不良反應（ADR）時有發(fā)生，而靜脈制劑是丹參制劑的主要給藥形式。為保證患者的用藥安全，筆者就國內文獻報道的丹參靜脈制劑引發(fā)ADR的病例進行統(tǒng)計分析，以期為臨床合理應用該類藥物提供參考。

1　資料與方法

以“丹參”為檢索詞，檢索中國知網數據庫、中國醫(yī)院知識總庫、萬方數據庫、維普數據庫1979年1月—2014年12月以來收錄的相關文獻，剔除綜述、重復報道、摘要、過于簡單的報道后，共納入193篇報道，249例ADR。筆者應用文獻計量學方法，逐一查閱全文，對患者的性別、年齡、原患疾病、藥物分布、ADR發(fā)生時間及預后、合并用藥情況、累及系統(tǒng)或器官及臨床表現、新的嚴重的ADR方面的信息進行統(tǒng)計分析。

2　結果

2.1性別與年齡分布從性別來看，有139例男性患者（55.8%），110例女性患者（44.2%），男、女的比例為1.26∶1。從年齡來看，最小年齡為7歲，最大年齡為85歲，ADR主要集中在41～60歲年齡段，具體分布見表1。

表1　性別與年齡分布Tab.1Gender and age distribution

2.2原發(fā)疾病使用丹參靜脈制劑后的ADR分布在所有原發(fā)疾病中，循環(huán)系統(tǒng)疾病發(fā)生的ADR例數最多，共171例，占比68.7%，其次為消化系統(tǒng)疾病和骨關節(jié)疾病，各種原發(fā)病的分布見表2。

2.3引發(fā)ADR的丹參靜脈制劑品種分布情況在引起ADR的眾多丹參靜脈制劑中，復方丹參注射液引起ADR的例數最多，為135例，占54.2%，品種分布見表3。

2.4ADR發(fā)生的時間及預后在所有ADR中，ADR出現在用藥1 h之內的例數最多，為157例，占比63.1%，249例患者中有3例因為過敏性休克導致死亡，其余患者經過停藥及使用糖皮質激素、抗過敏藥等對癥治療，均好轉或痊愈，ADR發(fā)生時間分布見表4。

表2　不同原發(fā)疾病治療產生的ADR分布Tab.2ADR distribution of the treatment of the different primary disease

表3　丹參靜脈制劑致ADR品種分布情況Tab.3Distribution of Danshen intravenous preparation drug-induced ADR varieties

表4　出現ADR的時間分布Tab.4Time distribution of ADR

2.5聯合用藥情況在249例ADR中，聯合用藥的患者有25例，分布情況見表5。

2.6ADR累及器官或系統(tǒng)的主要臨床表現丹參靜脈制劑引起的ADR以全身性反應、皮膚系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)較為多見，具體分布情況見表6。

2.7新的嚴重的ADR新的嚴重的ADR的界定以中國《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中的定義為準。在249例ADR中，新的嚴重的ADR共74例，占比29.7%。其中，過敏性休克70例、剝脫性皮炎2例、大皰性表皮松解型藥疹1例、多系統(tǒng)損害1例。

3　討論

3.1性別與年齡從性別來看，丹參靜脈制劑引發(fā)的ADR數量男性明顯多于女性，這可能由多種因素綜合作用導致。從年齡情況來看，41～60年齡段發(fā)生ADR例數最多，共121例，其次為61～80年齡段，共76例，這兩個年齡段占比達到79.1%，這可能由于成年人進入40歲以后，各臟器功能開始下降，患病率明顯上升，因此，相關疾病應用丹參靜脈制劑進行治療的藥品使用量增加，ADR也隨之增多，提示應特別防范中老年患者ADR的發(fā)生。

3.2原發(fā)疾病及品種分布使用丹參靜脈制劑治療后，循環(huán)系統(tǒng)疾病發(fā)生的ADR例數最多，共171例，占比68.7%，可能由于丹參靜脈制劑主要適應癥為冠心病、心絞痛等循環(huán)系統(tǒng)疾病所導致。在眾多丹參靜脈制劑中，復方丹參注射液的發(fā)生率最高，其次為丹參注射液和香丹注射液，提示可能由于臨床使用量較大而導致ADR發(fā)生率較高，達到88.8%。

3.3ADR發(fā)生的時間及愈后在ADR的發(fā)生時間方面，使用丹參靜脈制劑在1 h之內發(fā)生ADR的例數最多，為157例，占比63.1%，提示速發(fā)型過敏反應為該類藥物的常見ADR類型。發(fā)生ADR的最短時間為1 min，為過敏性休克［11］。最長時間為16 d，該患者男性，42歲，使用復方丹參注射液，每日20 mL，溶媒為10%葡萄糖注射液，16 d后患者出現剝脫性皮炎。3例死亡病例的ADR均為過敏性休克所導致。上述病例中，有1例使用10%葡萄糖作為溶媒，而說明書中要求應用5%葡萄糖注射液作為溶媒，提示醫(yī)生依照說明書開具醫(yī)囑。

3.4聯合用藥情況在所有ADR中，明確由聯合用藥引起的ADR共25例。所涉及的丹參靜脈制劑有復方丹參注射液、丹參注射液和香丹注射液，在用低分子右旋糖酐作為溶媒時，有14例患者發(fā)生ADR［12-13］。而說明書中要求該藥應該以5%葡萄糖作為溶媒，14例患者均溶媒選擇不當。該藥與低分子右旋糖酐聯用引發(fā)ADR的可能原因是：復方丹參注射液在中藥提取過程中，雜質未能完全除盡，這樣的注射劑進入人體靜脈后，血漿蛋白與作為半抗原的雜質發(fā)生作用，生成大分子復合物，而右旋糖酐本身是一種抗原，在食糖中有一定含量，人體胃腸道中有微生物能產生右旋糖酐，因此沒有使用過右旋糖酐藥物的患者體內存在右旋糖酐抗體，在首次應用右旋糖酐時便會出現ADR［14］。當丹參靜脈制劑與低分子右旋糖酐聯合使用時，肥大細胞會釋放5-羥色胺、激肽、組胺等生物活性物質，最終引起血管通透性增加、平滑肌痙攣而使ADR的發(fā)生率進一步升高［15］。羥乙基淀粉作為大分子與丹參靜脈注射聯用時同樣容易增加ADR的發(fā)生率，因此，上述藥品不宜聯合使用，以避免ADR的發(fā)生。此次統(tǒng)計中，有2例患者使用丹參靜脈制劑聯合黃連粉針劑或黃芪注射液時，發(fā)生心率減慢和腰背部劇痛的ADR，可能由于中藥成分復雜，制備過程中不得不引入添加劑，當兩種或兩種以上中藥注射劑聯合使用時會發(fā)生藥物相互作用而發(fā)生變化，因此，提示盡量不要聯合使用中藥注射劑，以減少ADR的發(fā)生，保證患者用藥安全［16］。另外，丹參靜脈制劑與慶大霉素、肌苷、甘草酸二銨、炎琥寧、倍他司汀聯合使用時同樣有ADR發(fā)生，提醒醫(yī)療人員在丹參靜脈制劑與上述藥物聯用時注意防范ADR的發(fā)生。3.5ADR累及器官或系統(tǒng)的主要臨床表現在所有ADR中，由丹參靜脈制劑引起的ADR在累及器官或系統(tǒng)方面，以全身性反應最為常見，臨床表現有過敏性休克、寒顫、高熱等［17］。其中，過敏性休克、寒戰(zhàn)、高熱3種臨床表現的例數分別為70例、41例和25例，3者占比40.7%?？赡苡捎诘㈧o脈制劑中的鞣質、丹參酮和酚的結晶體，作為半抗原在體內與血漿蛋白結合形成具有免疫原性的全抗原，繼而激發(fā)漿細胞產生黏附于堿性粒細胞、肥大細胞表面的特異性免疫球蛋白E（IgE）抗體，從而使機體致敏。當上邊所述的全抗原再次進入體內時，與IgE抗體的Fab片段發(fā)生反應，血管活性物質被釋放，從而發(fā)生以過敏性休克等癥狀為臨床表現的ADR［18］。其次，累及ADR例數較多的器官或系統(tǒng)還有皮膚系統(tǒng)和心腦血管系統(tǒng)，主要臨床表現以皮疹和胸悶的ADR例數居多［19-20］，其機制與過敏性休克類似，為變態(tài)性過敏反應。提示在使用該類藥物之前應詳細詢問患者有無藥物過敏史，對高敏患者建議做過敏試驗。另外，丹參靜脈制劑還可以引起剝脫性皮炎、痛風病復發(fā)、溶血尿毒綜合征、聲音嘶啞和消化道出血等少見ADR，同樣應該引起醫(yī)療人員的足夠重視。

表5　聯合用藥情況Tab.5Combination use of drugs

表6　ADR累及器官或系統(tǒng)的主要臨床表現Tab.6ADR involving organs or systems and the main clinical manifestations

4　結語

丹參靜脈制劑ADR的發(fā)生主要與患者的個體因素、藥物溶媒、聯合用藥等因素相關，醫(yī)療人員應該遵循中醫(yī)辨證論治的原則對患者進行治療，在患者用藥后的30 min內，密切關注患者狀況。同時，筆者建議丹參靜脈制劑的生產廠家在藥品說明書中對ADR、藥物相互作用、注意事項和禁忌等方面進行補充，從多渠道防范ADR的發(fā)生，保證患者安全合理用藥。

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（本文編輯：張震之，高杉）

Analysis of adverse drug reactions caused by Danshen intravenous preparation

YANG Shu1，2，GAO Xiu-qing1，HONG Ge2，GAO Shan3
（1．Tianjin Fourth Central Hospital，Tianjin 300140，China；2.Key Laboratory of Biomedical Material of Tianjin，Institute of Biomedical Engineering，Chinese Academy of Medical Sciences，Tianjin 300192，China；3.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

［Objective］To investigate rules and characteristics of the adverse drug reactions（ADR）induced by Danshen intravenous preparation，and to provide reference for clinical rational drug use.［Methods］We searched and analyzed the literatures of ADR induced by Danshen intravenous preparation，which reported in January 1979-December 2014.［Results］ADR induced by Danshen intravenous preparation mainly were systemic reaction（44.3%），dermal system（15.6%），the cardiovascular system（13.5%），and the specific performance such as anaphylactic shock，shivering，rash，high fever，chest tightness，palpitation and so on.［Conclusion］ADR induced by Danshen intravenous preparation was more common in clinical.The using of them should be treated promptly，strengthen the patient's care，ensure patient medication safety and improve clinical level treatment.

Danshen intravenous preparation；adverse drug reaction；analysis

R282.07

A

1672-1519（2015）10-0626-04

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.10.12

國家自然科學基金資助項目（81403198）；天津市生物醫(yī)學材料重點實驗室開放課題。

楊澍（1984-），男，醫(yī)學博士，主管藥師，研究方向為臨床藥理學。

高杉，E-mail：bianjibugs@163.com。

（2015-05-06）