宋穎穎++++++李子玲

[摘要] 糖尿病性骨質(zhì)疏松（ Diabetic osteoporosis，DOP） 是指糖尿?。?Diabetes mellitus，DM） 并發(fā)的單位體積內(nèi)骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)改變、骨強(qiáng)度減低、骨脆性增加等易發(fā)生骨折的一全身性、代謝性骨病，是糖尿病在骨骼系統(tǒng)的重要并發(fā)癥之一。嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并為社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。該文將從發(fā)病機(jī)制、診斷指標(biāo)與臨床治療方面進(jìn)行了綜述，認(rèn)為隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，DOP的治療將進(jìn)一步發(fā)展。

[關(guān)鍵詞] 糖尿?。还琴|(zhì)疏松；發(fā)病機(jī)制；診斷指標(biāo)；臨床治療

[中圖分類號] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）02（a）-0194-03

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）作為一組全身性的骨骼疾病分為以下幾類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和原因不明的特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。其中繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的糖尿病性骨質(zhì)疏松（Diabetic Osteoporosis，DOP）已成為當(dāng)今社會(huì)嚴(yán)重危害人類健康水平和生活質(zhì)量的慢性隱匿性疾病之一。該文將從糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療方面做一綜述。

1 糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制

1型糖尿病對骨的影響：目前統(tǒng)一認(rèn)為其可以導(dǎo)致骨量減少，而2型糖尿病骨量及BMD的影響目前尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識，除了年齡、性別、種族、營養(yǎng)狀況意外，其可能的影響因素可能有以下幾個(gè)方面。

1.1 遺傳因素

有研究認(rèn)為DOP發(fā)生與遺傳有一定相關(guān)性，其主要是與調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素，與其受體基因和細(xì)胞因子等有關(guān)。外國學(xué)者Hampson、LA等研究表明攜有I型膠原基因的多態(tài)性與糖尿病患者骨密水平相關(guān)，且若抑制核心結(jié)合因子α1（cbfα1）的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致骨膠原合成的障礙。也有學(xué)者在研究維生素D受體基因多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，其可能影響糖尿病患者BMD。另外，骨鈣素、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-13、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等的表達(dá)也與糖尿病患者的骨密度密切相關(guān)。

1.2 胰島素缺乏

糖尿病患者都存在不同程度的胰島素分泌絕對或相對不足，胰島素可通過多種途徑有新故代謝。①在成骨細(xì)胞表面存在有胰島素的受體，通過與胰島素結(jié)合刺激成骨細(xì)胞的合成，胰島素缺乏時(shí)，其作用減弱，成骨細(xì)胞數(shù)量減少，引起骨質(zhì)疏松。②胰島素缺乏或敏感性降低會(huì)影響維生素D和腎臟1-α羥化酶的活性，使機(jī)體對鈣磷的吸收明顯下降，最終動(dòng)員骨鈣，發(fā)生骨質(zhì)疏松。③胰島素還可抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的合成，cAMP增高促進(jìn)骨吸收，使骨量減少或丟失。④胰島素會(huì)抑制成骨細(xì)胞合成骨鈣素（BGP），BGP除了與類骨的礦化有關(guān)外，還能增強(qiáng)胰島素的敏感性。

1.3 高血糖

①血糖過高時(shí)會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿，會(huì)導(dǎo)致大量離子從尿中排出，其中尿鈣增多，會(huì)引起血鈣濃度下降，調(diào)節(jié)甲狀旁腺素（PTH）使之分泌增加，使破骨活性增強(qiáng)，骨吸收增加，導(dǎo)致DOP。②高血糖還可通過某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡和抑制其分化。如通過氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）形成、蛋白激酶C活化等。

1.4 性激素

雌激素和雄激素是人體內(nèi)主要的性腺激素，在骨質(zhì)疏松中起重要作用，一般認(rèn)為雄激素與成骨細(xì)胞的分化有關(guān)，雌激素可能與骨吸收相關(guān)。長期血糖增高會(huì)導(dǎo)致卵巢功能受損，使雌二醇（E2）分泌減少，刺激PTH增加和降鈣素（CT）減少。我國學(xué)者[1]通過將2型糖尿病大鼠模型行雙側(cè)卵巢切除后發(fā)現(xiàn)其骨密度明顯減低。糖尿病患者曲細(xì)精管管壁細(xì)胞功能受損，使睪酮合成分泌降低，睪酮對于維持男性骨量有重要作用。男性糖尿病患者血清睪酮水平與骨密度有一定的相關(guān)性，睪酮水平降低會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，發(fā)生骨質(zhì)疏松。

1.5 糖尿病慢性并發(fā)癥

長期血糖增高，糖尿病患者會(huì)導(dǎo)致各種慢性并發(fā)癥。糖尿病合并肝損害時(shí)患者維生素D代謝障礙，會(huì)影響1，25（OH）2D3的形成，影響腸道對鈣的吸收。糖尿病腎病時(shí)，患者腎小管濾過和重吸收功能均受到影響，尿鈣排出增多，血鈣下降，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，動(dòng)員骨鈣，使骨量下降。也可通過影響1-α羥化酶活性，影響1，25（OH）2D3的形成。糖尿病微血管病變同樣會(huì)使骨組織內(nèi)部微血管的血流分布受到影響，骨組織血液供應(yīng)不足，自然會(huì)導(dǎo)致代謝受阻。另有研究指出，下肢血管病變的患者，腰椎等部位的骨密度值較下肢血管正常組下降[2]。

1.6 口服降糖藥物

增加骨折風(fēng)險(xiǎn)性的藥物：①噻唑烷二酮類：因能改善胰島素抵抗廣泛應(yīng)用于2型糖尿病患者的治療中。最近的研究顯示在增加胰島素敏感性的同時(shí)，會(huì)增加骨質(zhì)疏松的發(fā)病率和骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？赡艿臋C(jī)制是過氧化物酶增殖體受體介導(dǎo)的間質(zhì)前體胞從成骨細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變， 導(dǎo)致骨形成及骨密度的減少，在我國也有同樣的研究[3]。②磺脲類：我國學(xué)者[4]通過研究磺脲類對成骨細(xì)胞自噬和凋亡的分子機(jī)制得知磺脲類降糖藥可能會(huì)通過mTOR-非依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，降低成骨細(xì)胞分化功能，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

降低骨折風(fēng)險(xiǎn)性的藥物：①二甲雙胍：作為糖尿病患者降糖的一線藥物，最近的研究發(fā)現(xiàn)其對骨代謝具有和胰島素相同刺激骨細(xì)胞形成的作用。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)口服二甲雙胍的患者較正常對照組相比，其骨折發(fā)生率有所降低。②胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和 二激肽酶IV（DPP-4）抑制劑，作為新型的降糖藥物亦具有保護(hù)骨代謝的潛能[5]。

2 糖尿病性骨質(zhì)疏松的診斷指標(biāo)

DOP的診斷不能只依靠一些單獨(dú)的指標(biāo)，而是應(yīng)該綜合各項(xiàng)指標(biāo)早期診斷。除了傳統(tǒng)的雙能X線吸收法（DXA）是目前國際公認(rèn)的骨密度檢查方法，但其具有放射性，對早期骨量減少不夠靈敏，一些骨代謝指標(biāo)已為國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)發(fā)表并推薦使用。這些骨代謝指標(biāo)主要包括骨形成指標(biāo)和骨吸收指標(biāo)[6]。endprint

2.1 骨形成指標(biāo)

骨堿性磷酸酶（B-ALP）、骨鈣素（OC）、1型前膠原氨基末端肽（P1NP）、1型前膠原羧基末端前肽（P1CP）、25-羥維生素D3等。

①骨堿性磷酸酶（B-ALP）：B-ALP是成骨細(xì)胞的胞外酶，來源于成骨細(xì)胞，不受肝腎等疾病的影響，故其特異性和敏感性均較高。成骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，B-ALP分泌增加。②骨鈣素（OC）是成骨細(xì)胞分泌的一種特異性非膠原蛋白。骨鈣素和骨礦化同時(shí)出現(xiàn)，作為成熟的成骨細(xì)胞的標(biāo)志。新近研究發(fā)現(xiàn)，OC不但參與骨的形成，而且在能量代謝方面也有一定的調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)[7]糖尿病患者在病程初期，其體內(nèi)未羧化的骨鈣素對血糖的升高而增高，隨病情進(jìn)展其含量下降，與胰島素的敏感性呈正相關(guān)，是2型糖尿病的獨(dú)立保護(hù)因素。③1型前膠原羧基末端肽（P1NP）、1型前膠原羧基末端前肽（P1CP）：骨基質(zhì)主要由膠原組成其中1型膠原的含量占90%以上，其中P1CP和P1NP就是在特異性酶的作用下分解下來的羧基和氨基末端肽，除少量沉積在骨基質(zhì)上，大部分進(jìn)入血循環(huán)。血清P1CP、P1NP 濃度的變化能特異地反映1型膠原的代謝水平，反映骨的合成代謝。2 型糖尿病患者中P1NP濃度較健康人群下降，同時(shí)反映破骨細(xì)胞膠原降解的靈敏指標(biāo)P1CP 水平也明顯高于健康對照組[8]。④25-羥維生素D3（25-OHD3）：是調(diào)節(jié)骨代謝及鈣穩(wěn)態(tài)的活性維生素D，可以促進(jìn)鈣磷吸收和預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。25-OHD3 在血液中濃度最高，半衰期最長，是反映體內(nèi)維生素D水平的重要指標(biāo)[9]，對于DOP的早期診斷有重要價(jià)值。

2.2 骨吸收指標(biāo)

I型膠原交聯(lián)末端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、尿膠原脫氧吡啶啉（DPD）。

①I型膠原交聯(lián)末端肽：是I型膠原的講解產(chǎn)物，分為I型膠原交聯(lián)N末端肽（NTX）和I型膠原C端末端肽（CTX），NTX是評價(jià)骨吸收和骨丟失的具有高度特異性敏感性的指標(biāo)[10] CTX是評價(jià)破骨細(xì)胞活性和骨吸收可靠的生化指標(biāo)。且這兩項(xiàng)指標(biāo)均與2型糖尿病患者的長期高血糖有相關(guān)性。②抗酒石酸酸性磷酸酶（TrACP）：血液中的TrACP主要來源于骨吸收時(shí)破骨細(xì)胞的釋放，是堿性磷酸酶的一種同工酶。其活性與破骨細(xì)胞活性和骨吸收狀況平行，且不易受外界因素影響。在糖尿病患者體內(nèi)，由于胰島素的相對或絕對缺乏，血液中TrACP活性增加[11]，且有研究指出，糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平與TrACP存在 顯著相關(guān)性[12]。③尿膠原脫氧吡啶啉（DPD）：DPD存在較為局限，只存在于骨組織中，從尿液中排除，且DPD不受肝臟代謝和飲食影響，特異性高，是較好的評價(jià)骨吸收的指標(biāo)。糖尿病患者體內(nèi)代謝紊亂，長期高血糖導(dǎo)致尿膠原吡啶啉/肌酐比值增高，尿膠原脫氧吡啶啉排泄率明顯高于正常。

3 糖尿病性骨質(zhì)疏松的治療

DOP由于危害較大，影響因素多，我們必須做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，減少痛苦。一般我們主要從治療原發(fā)病和骨質(zhì)疏松兩方面著手。

3.1 控制血糖

早期及時(shí)、有效的控制血糖可以減緩骨質(zhì)疏松的發(fā)生，有關(guān)人士分析糖尿病患者血糖控制越好，BMD越高，DOP的患病率約低，并且胰島素治療可以提高BMD。

3.2 補(bǔ)充鈣劑及維生素D

鈣劑是保證骨健康的基本補(bǔ)充劑，適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充可以減緩骨量丟失，改善骨礦化。而且與作為輔助鈣劑吸收的維生素D聯(lián)合使用，效果會(huì)更顯著。維生素D一般補(bǔ)充的是活性維生素D，如1，25（OH）D3，除了可以增加腸道對鈣的吸收，還可抑制甲狀旁腺增生，調(diào)節(jié)鈣代謝。但是，作為脂溶性維生素，因注意其安全劑量范圍 。

3.3 雙磷酸鹽

破骨細(xì)胞活性下降、細(xì)胞凋亡，強(qiáng)有效的抑制破骨細(xì)胞活性，因?yàn)橐种屏似乒?，成骨就超過破骨，使骨量獲得持續(xù)性凈增加。臨床試驗(yàn)顯示：雙磷酸鹽能有效的降低椎體和非椎體的骨折風(fēng)險(xiǎn)。目前國內(nèi)批準(zhǔn)上市的主要由二代阿侖膦酸鈉（福善美）、伊班膦酸鈉和唑來磷酸鈉等制劑。

3.4 降鈣素

調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素之一，可以抑制骨吸收，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，抑制腎小管對鈣磷等離子的重吸收，增加尿鈣的排除。研究顯示鮭魚降鈣素能顯著降低36%的新發(fā)椎體骨折。目前應(yīng)用于臨床的降鈣素類似物有2種：鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素。其中鮭魚降鈣素最為常用，有注射劑和鼻噴劑兩種。它具有中樞性和外周性陣痛作用，對疼痛明顯的更適用。

3.5 雌激素及雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SBRM）

隨著絕經(jīng)期雌激素水平的下降，是其骨量減少的重要原因。女性患者加用雌激素對DOP有肯定的療效。因近年來，有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雌激素后會(huì)增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，目前已不主張作為一線藥物使用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SBRM）則不會(huì)增加以上兩種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，而且對心臟還有一定的保護(hù)作用?，F(xiàn)有的雌激素受體調(diào)節(jié)劑是雷洛昔芬（易維特）。

3.6 甲狀旁腺素（PTH）

PTH小劑量間歇應(yīng)用有效促進(jìn)骨形成，增加骨密度，降低骨折發(fā)生率。目前臨床主要由重組人PTH 1-34和重組人PTH 1-84。由于PTH為注射給藥，且價(jià)格昂貴，目前只局限于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的患者或者其他抗骨質(zhì)疏松藥物不能耐受的患者。在應(yīng)用過程中，要注意高鈣血癥和堿性磷酸酶增高的患者不能使用。

3.7 鍶鹽

近年來新出現(xiàn)的一個(gè)藥物，可以增加成骨活性，促進(jìn)骨形成，又可以抑制破骨細(xì)胞活性--雷奈酸鍶，是一種人工合成的鍶鹽。是目前唯一一個(gè)對骨代謝具有雙重調(diào)節(jié)作用的藥物?？梢栽黾庸敲芏龋档凸钦埏L(fēng)險(xiǎn)，且用法簡單，不良反應(yīng)輕，具有很好的應(yīng)用前景。

4 結(jié)語

糖尿病性骨質(zhì)疏松作為一種常見的合并癥且后期危害嚴(yán)重，但是目前尚未引起廣泛重視，許多聯(lián)合方案的應(yīng)用也尚未達(dá)成共識，骨質(zhì)疏松的治療仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。在臨床工作中，早起診斷和預(yù)防至關(guān)重要。由于其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，還需要我們不斷的研究探索。endprint

相信隨著醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥診療程中將有更多的新興技術(shù)的涌出，為DOP的治療提供新的方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王燕，李寶新，劉巖，等.2型糖尿病骨質(zhì)疏松大鼠骨重建研究[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2011，31（7）：777-781.

[2] Hong Yang，Xuemian Lu，Aiju Lin，et al. The relationship between lower limbs vascular disease and osteoporosis in elderly male patients with type 2 diabetes[J].Chinese Journal of Arteriosclerosis，2010，18（1）：75.

[3] 朱靜，王春革，張鳳平，等. 羅格列酮對2 型糖尿病患者骨密度及骨代謝指標(biāo)的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（7）：577-579.

[4] 張麗，季虹，蘇華，等.磺脲類藥物對成骨細(xì)胞MC3T3-E1自噬、凋亡和分化功能的影響[J].中國糖尿病雜志，2013，21（3）：274-278.

[5] Nuche-Berenguer B，Lozano D，Gutiérrez-Rojas I， et al. GLP-1 and exendin-4 can reverse hyperlipidic-related osteopenia[J].J Endocrinol，2011（209）：203-210.

[6] Da Silva CC，Kurokawa CS，Nga HS， et al. Bone metabolism biomarkers，body weight，and bone age in healthy Brazilian male adolescents[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2012，25（ 5） ： 479 -484.

[7] Aoki A，Muneyuki T，Yoshida M，et al.Circulating osteocalein is increased in early-stage diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract，2011，92（ 2） ： 181 -186.

[8] 余國慶，竇念濤.糖尿病患者骨代謝標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)學(xué)，2013，34（12）：1890-1892.

[9] 石莉，郭琦，程棟.2 型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松及骨量減少的早期診斷研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10 （2）：37-39.

[10] 陳飛，陳月云，劉瑤，等 帕米膦酸二鈉治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥3 年臨床觀察[J].安徽醫(yī)學(xué)，2011，32 （ 10） ：1698-1701.

[11] Paldánius PM，Ivaska KK，Hovi P.The effect of oral glucose tolerance test on serum osteocalcin and bone turnover markers in young adults[J].Calcif Tissue Int，2012 ，90（ 2） ： 90-95.

[12] 龐東岳，史蕾，張弘弘，等. 老年男性2 型糖尿病患者骨代謝指標(biāo)變化研究[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26（1） ： 64 -67.

（收稿日期：2014-11-01）endprint