孫遜肖王顏剛.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬威海醫(yī)院內(nèi)分泌科.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬威海醫(yī)院檢驗(yàn)科.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

糖尿病腹瀉的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及治療

孫遜1肖2王顏剛3
1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬威海醫(yī)院內(nèi)分泌科2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬威海醫(yī)院檢驗(yàn)科3.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.015

王顏剛 教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師；青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌分會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)山東省內(nèi)分泌分會(huì)副主任委員；青島市拔尖人才，青島市保健專家；獲國(guó)家發(fā)明專利6項(xiàng)，山東省科技進(jìn)步2等獎(jiǎng)2項(xiàng)，3等獎(jiǎng)3項(xiàng)，承擔(dān)國(guó)家自然基金、山東省自然基金項(xiàng)目、國(guó)家“863”合作項(xiàng)目等，在國(guó)際發(fā)表SCI論文30余篇。

隨著糖尿病患病率逐漸增加，糖尿病胃腸道并發(fā)癥變得十分普遍，糖尿病胃腸道并發(fā)癥涉及多個(gè)部位，如食管、胃、小腸以及大腸，因此，臨床表現(xiàn)包括吞咽困難、腹痛、惡心、嘔吐、消化不良、便秘、大便失禁以及腹瀉［1-2］，據(jù)統(tǒng)計(jì)大約50%病程長(zhǎng)的糖尿病患者存在嚴(yán)重的胃腸道癥狀［3］。糖尿病腹瀉由Bargen于1936年首次提出［4］，起先被認(rèn)為是一種不常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥，但最近的研究顯示糖尿病患者腹瀉的患病率為4%～22%［5-6］。糖尿病腹瀉的發(fā)病與多種因素有關(guān)，包括胃腸道自主神經(jīng)病變、腸道菌群失調(diào)、膽汁酸代謝障礙、胰腺外分泌不足、肛門(mén)括約肌功能障礙以及胃腸道激素改變等［7］。

糖尿病腹瀉的臨床特點(diǎn)及評(píng)估

糖尿病腹瀉常為間歇性，大便呈棕色、大量水樣便，不伴有腹痛，每日次數(shù)通常10～30次，偶爾伴有里急后重感或脂肪瀉，可以發(fā)生在一天中的任何時(shí)間，但通常以夜間及早晨多見(jiàn)［8］。糖尿病腹瀉常見(jiàn)于病程較長(zhǎng)、血糖控制欠佳的中年糖尿病患者，男性多見(jiàn)，男女比例3：2。與其他原因?qū)е碌母篂a相比較，糖尿病腹瀉通常與便秘相交替，間歇期可能持續(xù)數(shù)天、數(shù)周至數(shù)月不等，而有些病人的腹瀉可能是持續(xù)性的，但腹瀉程度會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸減輕甚至自發(fā)緩解。常伴發(fā)其他糖尿病自主神經(jīng)病變表現(xiàn)，包括膀胱功能障礙、陽(yáng)痿、瞳孔括約肌功能障礙、體位性低血壓、出汗異常以及逆行射精等，另外可出現(xiàn)不同程度胃輕癱表現(xiàn)，如早飽、惡心、嘔吐，患者營(yíng)養(yǎng)狀況一般較好，通常無(wú)體重減輕、惡液質(zhì)或其他生化指標(biāo)異常的相關(guān)表現(xiàn)［7］。而上述臨床特點(diǎn)是非特異性的，因此糖尿病腹瀉的診斷需要排除其他在糖尿病及非糖尿病患者中導(dǎo)致腹瀉的常見(jiàn)病因。評(píng)估包括以下幾方面［7］：（1）詳細(xì)詢問(wèn)病史及體格檢查：排除使用瀉劑、大量酒精攝入及回腸切除術(shù)情況，以及甲亢、阿迪森病可能（檢測(cè)FT3、FT4、TSH及皮質(zhì)醇）；（2）大便容量的測(cè)量：如果每日大便容量＜200g，常見(jiàn)于肛門(mén)括約肌功能障礙和大便失禁，如果每日大便容量＞200g，需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：大便常規(guī)及細(xì)菌培養(yǎng)檢查，包括寄生蟲(chóng)、細(xì)菌如沙門(mén)菌、志賀氏菌及彎曲桿菌等，如果實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性，見(jiàn)于炎癥性腸病或細(xì)菌、寄生蟲(chóng)感染，如果陰性，進(jìn)一步消化道鋇餐及內(nèi)窺鏡檢查；（4）消化道鋇餐及內(nèi)窺鏡檢查：如果陽(yáng)性，見(jiàn)于器質(zhì)性胃腸道疾病，如果陰性，進(jìn)一步行大便脂肪含量分析，糖尿病腹瀉患者消化道鋇餐顯示小腸形態(tài)正常，鋇劑通過(guò)時(shí)間異常以及腸道局部節(jié)段性擴(kuò)張等［9］，但這些特征都是非特異性的，因?yàn)樵谔悄虿”忝匾约胺翘悄虿『喜⑵渌改c道疾病患者中也可見(jiàn)到這些表現(xiàn)；（5）大便脂肪含量分析［10］：患者維持每日75～100g脂肪飲食，如果測(cè)定大便脂肪含量＞6g/24h，考慮為吸收不良性疾?。ㄈ缛槊訛a、慢性胰腺炎及維生素B12缺乏等），以及糖尿病性脂肪瀉（見(jiàn)于糖尿病引起的胰腺外分泌不足和細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)），如果測(cè)定值＜6g/24h，考慮為特發(fā)性糖尿病腹瀉；（6）另外需排除三種主要胰腺細(xì)胞腫瘤，即胰高血糖素瘤、舒血管腸肽瘤、生長(zhǎng)抑素瘤，它們均可同時(shí)表現(xiàn)為糖尿病和腹瀉，①胰高血糖素瘤：90%患者存在高血糖或糖耐量受損［11］，而腹瀉僅出現(xiàn)在20%的患者，但臨床上不推薦對(duì)所有糖尿病腹瀉患者檢測(cè)胰高血糖素水平，如果患者同時(shí)伴隨特殊皮疹、體重減輕、貧血、舌炎、口炎、唇干裂、靜脈血栓形成等表現(xiàn)，則需進(jìn)行檢測(cè)，胰高血糖素瘤的診斷有賴于明顯升高的空腹血清胰高血糖素水平，②舒血管腸肽瘤：影響腸道水鹽轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致霍亂樣分泌性腹瀉，通常不伴有脂肪瀉，大約50%的患者因舒血管腸肽引起肝糖輸出增加而導(dǎo)致糖耐量受損或糖尿?。?2］，因此糖尿病合并暴發(fā)型水樣瀉，需警惕舒血管腸肽瘤可能，其他常見(jiàn)臨床特征包括低血鉀、基礎(chǔ)胃酸缺乏、酸中毒、高血鈣、體重下降以及皮膚潮紅等，舒血管腸肽聯(lián)合降鈣素、組氨酸-蛋氨酸多肽測(cè)定有助于診斷，③生長(zhǎng)抑素瘤：患者糖尿病程度通常較輕，可伴隨腹瀉，但機(jī)制不明，其他癥狀包括膽石癥、體重下降、消化不良、噯氣、嘔吐及餐后飽脹等，檢測(cè)血清生長(zhǎng)抑素水平通常是高的，因此如果患者糖尿病病情輕，病程較短，不伴有糖尿病神經(jīng)病變，需考慮生長(zhǎng)抑素瘤可能，由于胰腺生長(zhǎng)抑素瘤相較于腸道生長(zhǎng)抑素瘤發(fā)生糖尿病及腹瀉多見(jiàn)，因此腫瘤影像學(xué)檢查重點(diǎn)在胰腺，其他腫瘤，如胃泌素瘤、類癌等也可引起腹瀉［13］，但不增加糖尿病的發(fā)生，因此多不做鑒別。

糖尿病腹瀉的發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于糖尿病腹瀉的發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究顯示可能的機(jī)制包括：（1）胃腸道神經(jīng)病變：糖尿病患者副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)發(fā)生退行性改變，影響傳入神經(jīng)功能，導(dǎo)致腸道肌電活動(dòng)異常，迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)電偶聯(lián)失衡，電偶聯(lián)增強(qiáng)使腸蠕動(dòng)增加，腸內(nèi)容物推進(jìn)加快，導(dǎo)致腹瀉；另外相對(duì)于經(jīng)典自主神經(jīng)病變，腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）在腸道功能調(diào)節(jié)上亦起重要作用，糖尿病導(dǎo)致ENS功能失調(diào)，腸道富含一氧化氮合酶神經(jīng)元缺失，血清素水平增加，后者促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致腹瀉，有研究顯示血清素5-羥色胺（5-HT）3受體拮抗劑可調(diào)節(jié)ENS功能紊亂，有效減輕糖尿病腹瀉［14-16］。（2）腸道菌群失調(diào)：糖尿病腹瀉時(shí)常伴有菌群失調(diào)，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，影響脂肪吸收［17］，正常時(shí)小腸消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)存在，它的重要作用是把食物推送出小腸，而糖尿病患者消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)消失，導(dǎo)致小腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，這些細(xì)菌包括大腸桿菌、腸球菌、氣桿菌屬以及葡萄球菌等，細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)可使膽鹽解離，影響脂肪吸收，導(dǎo)致脂肪瀉。（3）膽汁酸吸收障礙：糖尿病患者膽汁酸吸收不良，排泄增加，加之其有腸道刺激作用，故常易導(dǎo)致腹瀉［18］。（4）胰腺外分泌不足：糖尿病患者常出現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙，導(dǎo)致吸收不良，而出現(xiàn)腹瀉［19-20］。具體機(jī)制不十分清楚，可能與以下因素有關(guān)：胰腺腺泡細(xì)胞受體對(duì)膽囊收縮素不敏感，細(xì)胞內(nèi)鈣鎂及ATP缺乏，均可影響胰酶分泌及合成；糖尿病胰腺腺泡細(xì)胞活性氧簇產(chǎn)生增加，NADPH等抗氧化因子水平降低，導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞DNA損傷及細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰腺外分泌不足；糖尿病微血管病變?cè)斐梢认偃毖夥置谝认傺髁繙p少，這可能導(dǎo)致胰腺纖維化；由于局部胰島素對(duì)胰腺周圍組織營(yíng)養(yǎng)作用缺乏，導(dǎo)致胰腺萎縮及外分泌功能受損［21-22］。（5）胃腸激素異常:糖尿病時(shí)，胃腸激素分泌紊亂，當(dāng)促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的激素作用強(qiáng)于抑制胃腸運(yùn)動(dòng)的激素時(shí)，可導(dǎo)致腹瀉。糖尿病時(shí)生長(zhǎng)抑素水平常降低，膽囊收縮素、胃動(dòng)素水平升高，可能的原因是高血糖使生長(zhǎng)抑素分泌減少，其對(duì)膽囊收縮素、胃動(dòng)素的抑制作用減弱以及糖尿病自主神經(jīng)病變等因素有關(guān)［23］，有研究顯示生長(zhǎng)抑素類藥物可明顯緩解糖尿病腹瀉［24］。（6）肛門(mén)括約肌功能障礙：糖尿病自主神經(jīng)病變導(dǎo)致肛門(mén)內(nèi)外括約肌功能障礙，導(dǎo)致大便次數(shù)增多、大便失禁，產(chǎn)生腹瀉［1］。

治療

既然糖尿病腹瀉的發(fā)病機(jī)制不是十分清楚，因此其治療主要是針對(duì)腹瀉癥狀減輕以及經(jīng)驗(yàn)性的治療。（1）飲食及生活方式干預(yù)：低脂、低糖、少量多餐，嚴(yán)格限制脂肪攝入，忌刺激性強(qiáng)食物，高纖維素飲食，后者可吸收腸道過(guò)多水分，改善大便稀稠度，減少大便次數(shù)［23，25］。（2）控制高血糖：高血糖可引起胃腸運(yùn)動(dòng)節(jié)律異常導(dǎo)致腹瀉，有研究表明，強(qiáng)化降糖可逆轉(zhuǎn)糖尿病胃腸道自主神經(jīng)病變，延緩胃腸道病變進(jìn)展，減輕腹瀉，而不良血糖控制可以加重腹瀉癥狀［26］。（3）治療自主神經(jīng)病變：由于糖尿病患者常伴有胃腸道自主神經(jīng)病變，可出現(xiàn)胃腸道運(yùn)動(dòng)失調(diào)，肛門(mén)括約肌功能紊亂，導(dǎo)致腹瀉，因此臨床上常用抗氧化劑及神經(jīng)生長(zhǎng)因子等藥物抑制氧化應(yīng)激，可部分減輕自主神經(jīng)退行性改變，減輕腹瀉［27］。（4）抗膽堿及阿片類藥物：山莨菪堿、洛哌丁胺及地芬諾酯等藥物可抑制腸道蠕動(dòng)，減少腸道粘膜分泌，減輕部分患者腹瀉癥狀，減少大便次數(shù)［25］。（5）抗菌藥物：小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)見(jiàn)于大約40%糖尿病腹瀉病人［28］，可影響膽鹽解離而導(dǎo)致腹瀉，因此許多廣譜抗菌素如阿莫西林/克拉維酸、四環(huán)素等被用于治療糖尿病腹瀉，在一項(xiàng)小樣本前瞻性研究中，8個(gè)糖尿病腹瀉病人通過(guò)氫呼氣試驗(yàn)證實(shí)存在小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，給予阿莫西林/克拉維酸治療10天，其中6個(gè)患者腹瀉明顯緩解［1］。（6）調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力藥及其他助消化藥物：糖尿病患者常出現(xiàn)胃腸運(yùn)動(dòng)失調(diào)，可予多潘立酮、胃復(fù)安等促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，減少小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。另外可樂(lè)定可刺激腸道粘膜細(xì)胞α2腎上腺能受體，調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，促進(jìn)腸道水鹽吸收，從而減少排便次數(shù)及排便量，減輕腹瀉。如患者存在膽汁酸代謝障礙及胰腺外分泌不足，可給予消膽胺及胰酶制劑改善代謝吸收［23］。另外Murao［16］等報(bào)道，選擇性5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑雷莫司瓊可延長(zhǎng)結(jié)腸運(yùn)送時(shí)間，抑制小腸粘膜分泌，明顯改善嚴(yán)重糖尿病腹瀉癥狀。（7）生長(zhǎng)抑素類藥物：生長(zhǎng)抑素類藥物如奧曲肽能直接作用于生長(zhǎng)抑素受體-2，降低舒血管腸肽、血清素、胃動(dòng)素等水平，延長(zhǎng)腸道傳輸時(shí)間，促進(jìn)腸道水電解質(zhì)吸收，減少腹瀉次數(shù)及量［24］。（8）益生菌制劑：常用的益生菌制劑包括嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧桿菌、布拉酵母菌等被廣泛用于急、慢性腹瀉的治療，可以減少腹瀉持續(xù)時(shí)間，明顯減輕腹瀉癥狀［29］。

總之，糖尿病腹瀉嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前臨床上針對(duì)糖尿病腹瀉的治療是困難的，大多治療以減輕腹瀉癥狀為主。另外，在起始治療之前，需排除引起腹瀉的其他病因。糖尿病腹瀉可能與多種因素有關(guān)，包括自主神經(jīng)病變、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、胰腺外分泌障礙以及胃腸激素異常等，但具體的發(fā)病機(jī)制不十分明確，因此需要對(duì)其進(jìn)一步研究，為糖尿病腹瀉診斷及治療提供新的依據(jù)。

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The Clinical Characteristics， Pathogenesis and Management of Diabetic Diarrhea