高蕾莉北京大學(xué)人民醫(yī)院

糖尿病神經(jīng)病變的常規(guī)治療

高蕾莉
北京大學(xué)人民醫(yī)院

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.008

高蕾莉 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，博士；中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組和血糖監(jiān)測(cè)學(xué)組成員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)青年委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)青年委員。

糖尿病病程在10年以上時(shí)，患者常發(fā)生明顯的臨床糖尿病神經(jīng)病變。其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與糖尿病的病程、血糖控制不佳等密切相關(guān)。糖尿病神經(jīng)病變可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)（包括自主神經(jīng)），其中最常見的是糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）。糖尿病周圍神經(jīng)病變是指在排除其他病因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)的周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和（或）體征。

目前糖尿病神經(jīng)病變的常規(guī)治療包括對(duì)癥治療和對(duì)因治療兩部分。

對(duì)癥治療

糖尿病神經(jīng)病變可以引起“陽(yáng)性”和“陰性”的感覺癥狀，病變可累及足趾和遠(yuǎn)端足部，隨著病程進(jìn)展病變可發(fā)展至踝部和膝部。患者可能會(huì)把癥狀描述為麻木，也可能未察覺感覺喪失直至被檢查證實(shí)?！瓣?yáng)性”的神經(jīng)癥狀包括感覺異常、痛覺超敏和痛覺過敏等。感覺異?？杀憩F(xiàn)為皮膚針刺感、麻刺感、燒灼感；當(dāng)出現(xiàn)痛覺超敏時(shí)患者對(duì)不會(huì)引起疼痛的刺激也感覺到疼痛；而痛覺過敏則表現(xiàn)為對(duì)疼痛感異常增強(qiáng)。大約40%的糖尿病神經(jīng)病變患者會(huì)受到神經(jīng)性疼痛的困擾，這種疼痛常被描述為“深部痛”、“燒灼痛”、“電擊痛”、“麻刺痛”或“銳痛”。疼痛經(jīng)常限制日?；顒?dòng)，并因行走而加重，在夜深人靜時(shí)疼痛最為嚴(yán)重，干擾患者睡眠，降低生活質(zhì)量。目前治療痛性糖尿病神經(jīng)病變的藥物有：抗驚厥藥（普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸鈉和卡馬西平）、抗抑郁藥物（度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普蘭等）、阿片類藥物（曲馬多和羥考酮）和辣椒素（capsaicin）等。

1.抗驚厥藥

加巴噴丁在多項(xiàng)安慰劑對(duì)照的隨機(jī)研究中可顯著減輕神經(jīng)性疼痛和改善睡眠。加巴噴丁應(yīng)從300毫克/日起始，睡前服用，每3～7天增加300毫克，直至600毫克/次，每天3次。通常加巴噴丁的耐受性良好，緩慢加量可以減少藥物的副作用（頭暈和嗜睡）。普瑞巴林與加巴噴丁結(jié)構(gòu)相似，藥代動(dòng)力學(xué)和副作用也相似，但其對(duì)疼痛的緩解速度更快。普瑞巴林起始用量為75毫克每日兩次，可逐漸滴定至150毫克每日兩次。

2.抗抑郁藥

三環(huán)類抗抑郁藥曾經(jīng)是神經(jīng)性疼痛治療中不可或缺的藥物，其療效也得到多項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的研究的證實(shí)。此類藥物價(jià)格便宜，而且由于半衰期長(zhǎng)，用法也比較簡(jiǎn)單。例如，阿米替林只需睡前2小時(shí)服用一次，盡管劑量很低，仍會(huì)有助于神經(jīng)性疼痛的患者入睡。阿米替林常用劑量為50～200毫克，睡前2小時(shí)服用。為了減少副作用，患者應(yīng)從10毫克開始，每5天增加10毫克，逐漸增加用量至50毫克的基本劑量，然后可以按每次25毫克來(lái)增加用量。由于潛在的心臟傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)，老年患者在應(yīng)用前必須進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估是否存在心臟傳導(dǎo)缺陷。此外，體位性低血壓、尿潴留、乏力、嗜睡等也是此類藥物常見的劑量相關(guān)性副作用。度洛西汀是選擇性5羥色胺和去甲腎上腺素重吸收抑制劑，可改善糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)性疼痛和抑郁、焦慮等癥狀。此藥推薦劑量為60毫克/日，常見副作用包括惡心、嗜睡、口干、便秘。加巴噴丁、普瑞巴林和度洛西汀經(jīng)常被逐一用于神經(jīng)性疼痛的患者，但目前尚無(wú)頭對(duì)頭的雙盲試驗(yàn)來(lái)比較這些藥物的療效?？傮w來(lái)說(shuō)，這些藥物都無(wú)法持久有效地控制大多數(shù)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)性疼痛，但聯(lián)合治療的有效性和安全性尚有待進(jìn)一步的臨床研究評(píng)估。

3.阿片類藥物

可作為神經(jīng)性疼痛控制很差時(shí)的輔助治療手段，但是臨床醫(yī)生會(huì)擔(dān)心其成癮性。便秘是小劑量口服阿片類藥物最常見的副作用，當(dāng)用量較大時(shí)還需警惕鎮(zhèn)靜和中樞性呼吸抑制，尤其在伴有阻塞性睡眠呼吸暫停的肥胖患者中。

4.辣椒素

局部涂抹辣椒素膏能夠通過消耗皮膚C纖維的P物質(zhì)來(lái)緩解疼痛。但在臨床上，很少有患者能夠耐受辣椒素治療，因?yàn)檫@種藥膏必須每天涂抹3～4次，而且需要佩戴橡膠手套以避免損傷無(wú)疼痛的皮膚或黏膜。哪怕少用一次藥，P物質(zhì)也會(huì)重生而引起疼痛復(fù)發(fā)。

對(duì)因治療

糖尿病神經(jīng)病變的病理生理學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜，目前多個(gè)重要的病理機(jī)制已經(jīng)得到證實(shí)。糖尿病神經(jīng)病變很可能是高血糖、胰島素抵抗及脂毒性等代謝異常所造成的直接軸突損傷與導(dǎo)致神經(jīng)缺血的內(nèi)皮損傷和微血管障礙共同作用的結(jié)果。其他相關(guān)的病理機(jī)制還包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積以及游離脂肪酸和促炎性脂肪因子的間接毒性作用等。基于糖尿病神經(jīng)病變病理生理機(jī)制的治療為對(duì)因治療，包括積極控制血糖、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)、抗氧化應(yīng)激、改善神經(jīng)血供以及糾正其他代謝紊亂等。

1.控制血糖

長(zhǎng)期的高血糖可導(dǎo)致包括DPN在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。積極嚴(yán)格地控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預(yù)防和治療DPN的重要基礎(chǔ)。血糖控制開始越早，治療效果越明顯。

2.神經(jīng)修復(fù)

糖尿病周圍神經(jīng)病變的神經(jīng)損傷通常伴有節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性。神經(jīng)修復(fù)主要通過增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。常用藥如甲鈷胺、生長(zhǎng)因子等。

3.抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機(jī)體在高糖、缺血缺氧等損傷因素的作用下，體內(nèi)產(chǎn)生的高活性分子如活性氧過多或清除減少導(dǎo)致的組織損傷。通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶的活性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。常用藥如α-硫辛酸等。

4.改善微循環(huán)

周圍神經(jīng)血供減少是導(dǎo)致DPN發(fā)生的一個(gè)重要因素。通過擴(kuò)張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞的血氧供應(yīng)，可有效改善DPN的臨床癥狀。常用藥如前列腺素E、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿、胰激肽原酶、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等。

5.改善代謝紊亂

通過抑制醛糖還原酶、糖基化產(chǎn)物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶而發(fā)揮作用。如醛糖還原酶抑制劑依帕司他等。

臨床上一旦糖尿病神經(jīng)病變被確診，治療起來(lái)難度很大。目前還沒有人類的研究證實(shí)糖尿病神經(jīng)病變能夠得到逆轉(zhuǎn)。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于改善糖尿病神經(jīng)病變的預(yù)后、提高干預(yù)效果至關(guān)重要。采用敏感性更高、定量性更好的檢測(cè)手段能夠在糖尿病神經(jīng)病變的更早期發(fā)現(xiàn)異常，為早期的有效干預(yù)創(chuàng)造條件。

Conventional Therapy for Diabetic Neuropathy