·本期責(zé)任主編——趙志剛

趙志剛1楊俊朋2李亞坤21 鄭州頤和醫(yī)院2 河南省人民醫(yī)院

糖尿病神經(jīng)病變新視野

·本期責(zé)任主編——趙志剛

趙志剛1楊俊朋2李亞坤2
1 鄭州頤和醫(yī)院2 河南省人民醫(yī)院

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.002

趙志剛 主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國家二級主任醫(yī)師；鄭州頤和醫(yī)院院長；國家內(nèi)分泌重點?？茖W(xué)科帶頭人；中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會常委、神經(jīng)并發(fā)癥學(xué)組組長，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會常委，河南省醫(yī)學(xué)會糖尿病專業(yè)學(xué)會主任委員；享受國務(wù)院特殊津貼專家；主持國家自然科學(xué)基金項目、河南省杰出人才項目、衛(wèi)生部科技攻關(guān)及省科技廳攻關(guān)項目10余項；國內(nèi)外雜志發(fā)表論文100余篇，醫(yī)學(xué)專著3部。

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一［1-3］。病變可累及中樞神經(jīng)至神經(jīng)肌接頭的任何部位，可一個部位受損，也可多個部位同時受損，造成了糖尿病神經(jīng)病變患者臨床表現(xiàn)的多彩性，給臨床診斷帶來了很大的困難［4］。本期圍繞著糖尿病神經(jīng)病變的相關(guān)問題，撰寫了20篇文章，從不同的角度透視糖尿病神經(jīng)病變，文章內(nèi)容豐富，理論性強(qiáng)，具有一定的臨床實用性。我將圍繞著糖尿病神經(jīng)病變領(lǐng)域的熱點難點問題加以評述。

常用的糖尿病周圍神經(jīng)病變篩查方法的評價

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）患者受損部位主要表現(xiàn)為痛、木、麻、感覺異常等，依據(jù)臨床癥狀可疑似為糖尿病周圍神經(jīng)病變［7］。約一半以上的糖尿病周圍神經(jīng)病變沒有臨床癥狀［8］，對于無癥狀DPN的診斷需要依靠其他檢查方能確診。常用的糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的篩查方法包括踝反射、壓力覺、震蕩覺、針刺覺、溫度覺五種。踝反射檢查反映的是有髓鞘深感覺傳入神經(jīng)及有髓鞘運(yùn)動傳出神經(jīng)；震蕩覺和壓力覺檢查反映的是深感覺有髓鞘神經(jīng)；溫度覺及針刺覺檢查反映的是無髓鞘的細(xì)神經(jīng)纖維。由于上述五種檢查方法各自所反映的神經(jīng)纖維類型有限，任何一種檢查方法均不能既檢出有髓鞘運(yùn)動深感覺又能檢出無髓鞘淺感覺神經(jīng)病變，各自均有一定的局限性。常用的DPN篩查方法中，會低估糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的患病率。因此，幾種篩查方法的組合可以彌補(bǔ)其缺陷。

我們以往的研究，采用神經(jīng)電生理檢查（NET）作為金標(biāo)準(zhǔn)，對近1000例2型糖尿病患者同時進(jìn)行NET 和5種篩查方法進(jìn)行對照研究［10］，研究結(jié)果顯示：踝反射的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為34.12%、69.42%、0.04；振動覺的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為77.78%、60.87%、0.39；壓力覺的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為19.44%、95.62%、0.15；溫度覺的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為35.19%、89.13%、0.24；針刺覺的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為31.48%、84.78%、0.16。多倫多臨床評分系統(tǒng)（TCSS）主要包括癥狀評分、反射評分、感覺評分，最終Perkins分級標(biāo)準(zhǔn)總分進(jìn)行評價。多倫多臨床評分系統(tǒng)篩查較為費時。五種篩查方法雖然簡便、便于推廣，但鑒于敏感性和特異性均不高。電生理檢查需要設(shè)備及專業(yè)人才。篩查流程需要簡化，無癥狀性DPN需要體征和電生理檢查相結(jié)合。

糖尿病周圍神經(jīng)病變篩查方法的最佳組合

2010年ADA認(rèn)定的5種臨床體征篩查方法包括踝反射、振動覺、壓力覺、溫度覺及刺痛覺檢查［7，11］，每項檢查的側(cè)重點各有不同，單用一種方法缺乏特異性且漏診率高［12］，多項目組合有較好的敏感性和特異性，但關(guān)于各種項目及各項目組合與神經(jīng)電生理檢查結(jié)果之間的比較研究很少。從上述可看出，欲提高糖尿病神經(jīng)病變篩查的敏感性，首先，要選用覆蓋有髓鞘運(yùn)動及感覺神經(jīng)及無髓鞘淺感覺神經(jīng)的篩查方法。我們采用踝反射、振動覺、壓力覺、溫度覺及刺痛覺5項篩查與電生理檢查進(jìn)行對照研究［10，12］，操作時需要保障檢查環(huán)境安靜、舒適，溫度適宜（25℃左右），檢查時注意避免潰瘍、疤痕、胼胝和壞死組織等部位，檢查前先檢查患者的正常感覺/反射部位作為參照。同時盡量不要讓患者看到或聽到篩查儀器，以免對患者判斷造成主觀干擾。

其結(jié)果是5項篩查中任選1項、2項、3項、4項、5項的組合，并計算曲線下面積（AUC），取最大值分別為0.7009、0.7532、0.7786、0.7838、0.7921。AUC在5種體征檢查取3種（踝反射、振動覺和溫度覺）時出現(xiàn)拐點，接近5種檢查全做的AUC值，踝反射、振動覺和溫度覺組合為最優(yōu)篩查組合，與NET符合性好，可作為篩查DPN的簡便、有效的方法。但是，有關(guān)最佳組合的選定是一個復(fù)雜的需要進(jìn)行深入研究的問題，有待于多中心、大樣本、橫斷面調(diào)查，使用電生理檢查進(jìn)行對照研究，進(jìn)一步深入探索。無論怎樣，常用的5種篩查選擇其中的任何一種都不能得到高的敏感性和特異性的結(jié)果，5種篩查全部選用在臨床應(yīng)用，費時、繁雜，所以，研究最佳組合的篩查方式非常必要。

糖尿病神經(jīng)病變新視野

在糖尿病周圍神經(jīng)及中樞病變的診治中，周圍神經(jīng)涉及較多，對中樞神經(jīng)病變研究較少。早期診治更難實施，諸多問題尚需要研究。

2014年EASD會議上，Camillo Golgi獎的演講者Solomon Tesfaye教授，他來自于英國謝菲爾德大學(xué)附屬教學(xué)醫(yī)院及皇家哈萊姆醫(yī)院。我對他的獲獎演講深感興趣。他富有激情并深入思考的糖尿病神經(jīng)病變的診治模式具有高屋建瓴、深入淺出、耐人尋味、令人深受啟發(fā)的作用。糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥防治局面正像Solomon Tesfaye教授講的那樣，發(fā)病率高，缺乏早期診斷的特異性檢測指標(biāo)，疾病診斷較晚。糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥又是一個跨?？频囊呻y疾病，在糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的研究領(lǐng)域舉步維艱，進(jìn)展緩慢。然而，約1/4糖尿病患者可能進(jìn)展為致殘的慢性疼痛，慢性疼痛影響睡眠，導(dǎo)致情緒的改變，甚至于出現(xiàn)抑郁，病理因素混雜精神因素臨床治療困難。緩解疼痛藥物僅對一半的患者有效，少數(shù)患者對藥物甚至沒有反應(yīng)。研究糖尿病神經(jīng)病變疼痛的機(jī)制需要拓寬視野，產(chǎn)生疼痛的部位可能不在病變的局部而在中樞，比如脊髓、下丘腦等。硫辛酸對糖尿病神經(jīng)病變治療有效。Tesfaye教授領(lǐng)銜的PANDA研究: 即α-硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變的多中心、前瞻性研究，與我國的專家學(xué)者合作，目的是尋找糖尿病神經(jīng)病變有效治療的有力證據(jù)。

糖尿病神經(jīng)病變的早期診治的進(jìn)步亟需新的技術(shù)、新的檢查方法的出現(xiàn)。皮膚活檢、角膜共聚顯微鏡、泌汗功能評估、功能性核磁共振等相繼出現(xiàn)。新技術(shù)中，床旁POCD（一個新型的床旁檢測設(shè)備）提高了DPN診斷的準(zhǔn)確性，皮膚活檢被認(rèn)為神經(jīng)病變診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，皮膚標(biāo)本采取的新儀器、新技術(shù)克服了過去皮膚活檢的老方法對皮膚造成損傷很難愈合的缺陷，適應(yīng)于多數(shù)糖尿病患者檢查。功能性核磁共振探索糖尿病認(rèn)知功能與海馬體積及生化物質(zhì)的關(guān)系。利用核磁共振研究糖尿病患者海馬體積及其生化物質(zhì)的改變對認(rèn)知功能的影響，引起了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷分層的評價

據(jù)2010年ADA糖尿病周圍神經(jīng)病變指南，將DPN診斷分為四層，第一層指有DSPN的癥狀和（或）體征，同時存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常，可確診；第二層指有DSPN的癥狀及1項體征為陽性，或無癥狀但有2項以上（含2項）體征為陽性，可臨床診斷；第三層指有DSPN的癥狀但無體征或無癥狀但有1項體征陽性，為疑似診斷；第四層指無癥狀和體征，僅存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常，為亞臨床診斷［7］。

糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷是建立在排除其他病因引起的神經(jīng)病變基礎(chǔ)上，如頸腰椎病變（神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）、腦梗死、格林-巴利綜合征，排除嚴(yán)重動靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進(jìn)行鑒別診斷的患者，可做神經(jīng)電生理檢查。糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷分層包括了不同層面、不同程度的糖尿病神經(jīng)病變，因此，確定不同層面、不同程度的糖尿病周圍神經(jīng)病變，需要采取不同的檢查方法。

綜上所述，對于無癥狀DPN的臨床篩查，踝反射、溫度覺、振動覺是最佳組合方式。依據(jù)癥狀和體征診斷糖尿病神經(jīng)病變簡單、便利，有利于在基層推廣及流行病學(xué)調(diào)查。但是，不能用于復(fù)雜的DPN，尤其是中樞神經(jīng)損傷的診斷。對于中樞感覺和運(yùn)動神經(jīng)纖維受損的診斷需要神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查，復(fù)雜的疑難的糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥需要電生理檢查。糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)病率高，臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難，但對糖尿病患者的生活質(zhì)量及治療效果影響較大，因此糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的早期篩查及干預(yù)十分重要。

1 趙志剛，馬書平，張菱，等. 初診2型糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率調(diào)查分析及中日比較. 中國糖尿病雜志，2001，9:218-221.

2 汪艷芳，張春玲，趙志剛，等. 初診2型糖尿病患者胰島素抵抗的特征及其相關(guān)因素調(diào)查分析. 中華糖尿病雜志，2005，13:11-13.

3 Tesfaye S，Chaturvedi N，Eaton SE，etal. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med，2005，352:341-350.

4 張會峰，徐丹丹，趙志剛，等. 應(yīng)用胰島素快速控制血糖引發(fā)急性痛性神經(jīng)病變五例報道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí). 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29:382-385.

5 廖二元. 內(nèi)分泌代謝病學(xué).第3版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.1375.

6 陳家倫. 臨床內(nèi)分泌學(xué).第1版. 上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2011.1169.

7 American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2012. Diabetes Care，2012，Suppl 1.

8 Boulton AJ， Vinik AI， Arezzo JC，et al. Diabetic Neuropathies: A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care，2005，28（4）:956-962.

9 Perkins BA，Olaleye D，Zinman B，etal. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic.Diabetes Care，2001，24（2）:250-256.

10 Huijuan Yuan，Jing Zhang，Rui Tian，et al. Evaluating the Usefulness of the Diabetic Peripheral Neuropathy Screening Process. Diabetes & Metabolism，2012，S5:007.

11 Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al. Diabetic neuropathies:update on definitions ， diagnostic criteria， estimation of severity， and treatments. Diabetes Care，2010， 33（10）:2285-2293.

12 張晶，趙志剛，袁慧娟. 糖尿病周圍神經(jīng)病變篩查方法的臨床研究.河南醫(yī)學(xué)研究，2012， 21（1）:34-36.