解長佶　曾志平　胡　超

大劑量碘化油在原發(fā)性巨塊型肝癌中的臨床應(yīng)用*

解長佶①曾志平①胡超①

目的：回顧性分析原發(fā)性肝癌經(jīng)大劑量碘化油化療栓塞的臨床療效及安全性。方法：164例原發(fā)性巨塊型肝癌分成兩組，分別經(jīng)肝動脈注射常規(guī)劑量碘化油（20 mL）及大劑量碘化油（25～45 mL）化療栓塞，對比兩組介入前后的肝功能、腫瘤最大直徑，并記錄并發(fā)癥、碘油沉積情況、生存時間。結(jié)果：所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，大劑量組的碘化油用量平均為28.3 mL，常規(guī)組介入術(shù)前直徑（12.47±3.04）cm，介入術(shù)后4周（12.15±3.11）cm，大劑量組介入術(shù)前（13.15±5.32）cm，介入后4周（11.98±3.08）cm，兩組術(shù)前與介入術(shù)后4周比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1周隨訪肝功能均有不同程度的損害，2周后均可恢復(fù)。治療后常規(guī)劑量組中位生存時間6個月，大劑量組為8個月，大劑量組6、12、18、24個月累積生存率分別為55.8%、32.2%、24.0%、 13.7%，長于常規(guī)劑量組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：原發(fā)性巨塊型肝癌大劑量的碘油栓塞是安全的，大劑量碘油介入治療巨塊型肝癌的療效優(yōu)于常規(guī)劑量。

原發(fā)性肝癌； 大劑量碘化油； 經(jīng)動脈栓塞化療； 并發(fā)癥

First-author's address：J iangxi Turmor Hospital，Nanchang 330029，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.27.014

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer PLC）是我國常見的惡性腫瘤，由于起病隱匿，早期沒有癥狀或者癥狀不明顯，進(jìn)展迅速，確診時大多數(shù)患者已經(jīng)達(dá)到局部晚期或者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去外科手術(shù)機(jī)會，經(jīng)肝動脈栓塞化療（transarterial chemoembolization TACE）是目前治療無法手術(shù)的肝癌的首先治療方法［1］。碘化油是目前國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的TACE栓塞劑，但是關(guān)于碘油的使用量臨床上沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，尤其是巨塊型肝癌大劑量的碘油是否安全、療效一直困擾著臨床醫(yī)師。本文回顧性分析90例原發(fā)性巨塊型肝癌TACE大劑量碘化油使用的結(jié)果，探討大劑量碘化油治療巨塊型肝癌的安全性及其療效。

1　資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2010年1月-2011年10月本院首次TACE大劑量碘化油栓塞的原發(fā)性巨塊型肝癌患者164例，常規(guī)劑量組74例，大劑量組90例，其中男150例，女14例，平均年齡45.5歲，并且隨訪2年（隨訪時間截止至2013年10月）。所有肝癌患者診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2011年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范［1］，其中甲胎蛋白（AFP）148例＞400 ng/mL，6例200 ng/mL ＜AFP＜400 ng/mL，10例AFP 陰性，10例AFP 陰性的病例行肝臟腫塊細(xì)針穿刺活檢術(shù)，病理或者細(xì)胞學(xué)提示肝細(xì)胞癌。Child-Puge A 級113例，Child -Puge B 51例。門靜脈無癌栓的59例，門靜脈主干癌栓的22例，門靜脈右支癌栓的68例，門靜脈左支癌栓的34例，肝靜脈癌栓形成的10例，合并肺轉(zhuǎn)移的4例。

1.2治療方法 造影手術(shù)及檢查方法分析患者肝功能、腎功能，及門靜脈主干有無閉塞，評估有無TACE禁忌證。采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮股動脈穿刺插管，行腹腔動脈及肝動脈血管，結(jié)合介入術(shù)前CT片，了解肝臟腫瘤的血供情況，導(dǎo)管超選腫瘤供血動脈行灌注化療栓塞，介入術(shù)中經(jīng)肝動脈數(shù)字減影造影（digital substraction angiography，DSA），7例有較明顯肝動動脈門靜脈漏先經(jīng)明膠海綿條栓塞處理。存在肝外側(cè)支血供的有33例（20.1%），其中10例來自腸系膜上動脈供血動脈。右膈下動脈7例，胃十二指腸及網(wǎng)膜動脈 6例，胃左動脈供應(yīng)3例，右腎上腺動脈及右腎動脈3例，左膈下動脈2例，脾動脈2例，胸廓內(nèi)動1例脈，腹主動脈1例，其中完成選擇性插管并行碘油栓塞的17例（51.5%）。本組病例采用4FRH導(dǎo)管或利用同軸微導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈遠(yuǎn)端，先給予氟尿嘧啶1.0 g或者替加氟1.0 g，奧沙利鉑150～200 mg灌注。用吡柔比星或多柔比星 40～60 mg與超液化碘化油普通組用20 mL，大劑量組用25～45 mL混懸后對腫塊進(jìn)行填充，直到腫瘤被碘油填充，并且癌旁門靜脈小分支顯示，并對肝外動脈供血進(jìn)行栓塞，術(shù)后予以護(hù)肝、抑酸治療，合并門靜脈高壓者予以醋酸奧曲肽預(yù)防上消化道出血。術(shù)后1、2周隨訪肝腎功能，術(shù)后1月復(fù)查肝臟CT，通過測量腫瘤最大直徑，與TACE介入術(shù)前的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對分析。

1.3倫理學(xué)要求 本次研究符合赫爾辛基宣言及中國臨床試驗研究法規(guī)，并經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。所有受試患者（授權(quán)家屬）入選前均已簽署知情同意書，獲取知情同意書的過程符合臨床研究的質(zhì)量管理規(guī)范要求。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以 （x-±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；符合偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（Median）表示，組間及組內(nèi)比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用率和構(gòu)成比表示，組間比較采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組一般情況比較 患者主要表現(xiàn)為栓塞綜合征，惡心、嘔吐、上腹部脹痛、發(fā)熱，經(jīng)內(nèi)科對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)，兩組無區(qū)別。所有患者未出現(xiàn)肝癌破裂出血、肝腎功能衰竭、肝性腦病及消化道大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥?；颊咧岭S訪時間截止完成介入次數(shù)，常規(guī)組（2.00±0.78）次，大劑量組（1.27±0.50）次（P＜0.05），兩組介入前后肝腎功能情況見表1。

表1　兩組介入前后肝腎功能比較（±s）

表1　兩組介入前后肝腎功能比較（±s）

*同組內(nèi)介入前后比較，P＜0.05

尿素氮（mmol/L）常規(guī)劑量組（n=74）介入前19.25±8.8550.22±49.93 84.00±64.3838.01±6.2566.55±18.744.93±1.46介入后1周33.74±18.03*71.40±46.16*113.34±79.93*36.75±5.4768.40±19.015.00±1.51介入后2周24.57±10.0746.87±37.41 53.87±37.4137.17±5.9865.90±17.874.97±1.50大劑量組（n=90）介入前20.72±8.5158.85±60.96117.32±80.0937.57±6.0171.10±19.514.89±1.53介入后1周33.05±15.41*75.94±46.16*142.17±139.07*36.03±5.1274.12±20.115.12±1.50介入后2周26.71±11.0053.87±37.41 76.71±53.3737.05±5.7972.03±20.274.87±1.49組別時間總膽紅素（μmol/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）白蛋白（g/L）肌酐（μmol/L）

2.2兩組腫瘤最大直徑改變比較 常規(guī)劑量組介入術(shù)前直徑為（12.47±3.04）cm，介入術(shù)后4周為（12.15±3.11）cm，介入術(shù)前、術(shù)后4周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。大劑量組介入術(shù)前直徑為（13.15±5.32）cm，介入術(shù)后4周為（11.98±3.08）cm，介入術(shù)前、術(shù)后4周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3兩組近期、遠(yuǎn)期療效比較 （1）碘油的聚積情況、腫瘤血管的變化。①碘油均勻聚積，腫瘤血管完全閉塞或腫瘤邊緣僅殘留少許腫瘤血管或腫瘤染色：常規(guī)劑量組20.4%，大劑量組32.3%。②碘油不均勻聚積，碘油充填面積達(dá)腫塊面積的1/2 以上，腫瘤血管明顯減少：常規(guī)劑量組25%，大劑量組29.4%。③碘油充填面積不足腫塊的1/2，腫瘤血管無明顯減少：常規(guī)劑量組27.3%，大劑量組26.5%。④碘油呈散在斑點(diǎn)狀聚積或無明顯碘油聚積，碘油聚積面積不足腫塊面積的 1/3，腫瘤血管明顯增多：常規(guī)劑量組27.3%，大劑量組11.8%。（2）TACE 遠(yuǎn)期療效的評估。常規(guī)劑量組中位生存時間6個月，大劑量組為8個月。常規(guī)劑量組6、12、18、24個月累積生存率分別為44.5%、23.9%、18.9%、8.4%，而大劑量組分別為55.8%、32.2%、24.0%、13.7%，兩組生存期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），即大劑量組生存期長于常規(guī)劑量組。

3　討論

原發(fā)性肝癌早期并無明顯臨床癥狀，多數(shù)病例無法行手術(shù)，臨床上TACE介入治療作為失去手術(shù)指征或未能手術(shù)切除的中晚期肝癌的首選姑息治療方法，碘油是液態(tài)物質(zhì)，可與化療藥物混合作為載體，是栓塞腫瘤血管理想的栓塞劑。利用碘油栓塞不僅能增加腫瘤的局部藥物濃度，延長化療藥物與腫瘤的作用時間，還能減輕藥物的不良反應(yīng)。碘化油在肝癌中的沉積情況是TACE獲得療效的主要因素，而碘油的量直接影響臨床療效［2-3］。對于巨塊型肝癌，因為碘油的量TACE常受到限制。此外，臨床上巨塊型肝癌的患者往往合并肝硬化，正常肝組織少，部分患者合并有門靜脈、下腔靜脈栓子形成及動靜脈瘺形成，對于肝癌栓塞碘油的用量目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，尚存在爭議。在臨床實際工作中，碘油的用量根據(jù)造影結(jié)果及栓塞過程中具體情況而定，腫瘤血供豐富、體積越大用量越多。常把腫瘤區(qū)域碘油沉積是否濃密，瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支顯影，碘油在血管內(nèi)是否鑄型或者出現(xiàn)少許反流作為停止注入的依據(jù)［4-6］。鄒俊民等［7］通過對大劑量碘油與常規(guī)化療栓塞治療巨塊型肝癌的對比研究，認(rèn)為大劑量碘油栓塞巨塊型肝癌療效優(yōu)于常規(guī)化療栓塞。陳敏山等［8］認(rèn)為巨塊型肝癌，肝功能分級為Child A級或吲哚靛青綠15 min滯留率（ICG-R15）＜20%、肝右葉血管豐富的巨塊型肝癌，采用20～40 mL的大劑量碘油栓塞治療肝癌切實可行，療效優(yōu)于常規(guī)劑量的介入治療。筆者對常規(guī)劑量組74例、大劑量組90例原發(fā)性巨塊型肝癌介入中，術(shù)前Child-Puge A 級113例，Child -Puge B 級51例，術(shù)前在CT三期掃描后，進(jìn)行肝臟血管重建，可發(fā)現(xiàn)大部分肝臟腫瘤供血血管，術(shù)中發(fā)現(xiàn)動靜脈瘺者先行明膠海綿條栓塞，術(shù)中盡量超選至腫瘤的供血動脈，在顯示屏輔助下緩慢注入碘化油，使碘化油填充嚴(yán)密，指導(dǎo)顯示腫瘤的邊緣和門靜脈細(xì)小分支顯影為止，對于左右肝都有病灶的，可同時進(jìn)行超選栓塞。術(shù)后白蛋白及腎功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶1周后輕度升高，2周后膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶降至基本正常水平。在肝臟腫瘤中，經(jīng)常會遇到肝外動脈供血，肝癌肝外動脈供血分為癌灶寄生性供血，肝外側(cè)枝循環(huán)及肝切緣網(wǎng)膜組織供血三類。多次TACE后，肝癌主要供血動脈栓塞，將使得肝外動脈供血成為肝癌的主要血供。一經(jīng)造影證實，盡量超選至腫瘤的供血動脈進(jìn)行栓塞。在肝癌的肝外側(cè)支動脈，一般常見的右膈下動脈、腸系膜上動脈、胃左動脈、右腎上腺動脈及右腎動脈。Chung等［9］研究表明直徑大于5.0 cm的肝癌出現(xiàn)肝外側(cè)枝血供的概率高于直徑小于5.0 cm的肝癌。Wang等［10］的研究表明肝外側(cè)支動脈在化療栓塞3～4次有17.9%出現(xiàn)肝外側(cè)支動脈，而5～6次后則有56.4%。Takeuchi等［11］發(fā)現(xiàn)23例肝癌患者中采用球囊暫時閉塞正常的肝動脈，觀察肝外動脈供血的變化，結(jié)果85%的右膈下動脈，83%的左膈下動脈、50%的腸系膜上動脈、20%的腹腔動脈和17%的胃左動脈向肝血流量立即增加，提示醫(yī)生必須重視肝癌供血平衡打破后，潛在的吻合支形成供血的問題。在本文164例患者中存在肝外側(cè)支血供的有33例（20.1%），而完成選擇性插管并行碘油栓塞的17例（51.5%），16例因無法完成超選肝外側(cè)支動脈未行碘油栓塞。對于TACE介入術(shù)中腹腔干、肝總動脈、腸系膜上動脈造影，術(shù)前行三維血管重建可發(fā)現(xiàn)肝癌的肝外供血，為了避免誤栓肝外側(cè)支動脈所供應(yīng)的正常臟器，必須選擇管徑更細(xì)的微導(dǎo)管進(jìn)行超選擇性栓塞。

TACE 重復(fù)治療為使肝癌組織完全壞死，重復(fù)治療是必要的。2 次TACE 治療間隔的時間應(yīng)根據(jù)腫瘤縮小的情況、碘油聚積的情況、腫瘤血管的變化以及臨床情況等綜合判斷。一般認(rèn)為首次和第 2 次 TACE的間隔時間以不超過 1 個月為宜。如腫塊明顯縮小，碘油聚積良好，無明顯新生血管形成，可適當(dāng)延長間隔時間，定期復(fù)查 CT。如重復(fù) 2～3 次 TACE 均未見腫塊增大和新病灶發(fā)生，腫瘤血管明顯減少或消失，碘油均勻聚積，甲胎球蛋白持續(xù)陰性，可認(rèn)為已達(dá)TACE 臨床治愈，近期不必再行重復(fù)治療，注意隨訪觀察即可，CT隨訪腫瘤縮小明顯，碘油沉積密實。因此，在醫(yī)生的隨訪下可以延長再次做TACE的時間，減輕對正常肝細(xì)胞的損傷的壓力。

經(jīng)過對本組病例介入治療的療效及生存情況分析發(fā)現(xiàn)，可見大劑量組肝癌生存時間得以延長。因此筆者認(rèn)為對于巨塊型肝癌行TACE時，尤其是腫瘤向肝外生長或者侵犯鄰近組織器官，或者既往有外生腫瘤破裂出血，TACE術(shù)后的并發(fā)癥，應(yīng)積極對癥處理及護(hù)肝治療。對于首次的碘油量要足，多次小劑量的碘油栓塞，肝動脈血管壁容易出現(xiàn)狹窄或者閉塞，肝硬化的患者肝臟損傷更明顯，患者也面臨著精神及經(jīng)濟(jì)的壓力。但是對于膽管型肝癌、多結(jié)節(jié)融合型、乏血供的肝臟腫瘤，或者形成門靜脈肝動脈瘺的，尤其是肝動脈與下腔靜脈瘺者，碘油的量不宜過大，療效不佳并可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥諸如肺栓塞、膽汁瘤等。

綜上所述，筆者認(rèn)為對于首次TACE行大劑量碘油栓塞治療原發(fā)性巨塊型肝癌患者，在經(jīng)嚴(yán)格的術(shù)前評估，無肝動脈-門靜脈主干瘺，肝功能為Child-Puge A 級或者Child -Puge B級，腎功能無異常者，術(shù)中又將導(dǎo)管或微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈包括肝外動脈供血，對腫瘤進(jìn)行完全的充填，術(shù)后的積極治療可以避免嚴(yán)重并發(fā)癥。原發(fā)性巨塊型肝癌大劑量的碘油栓塞是安全的，能有效提高生存時間。

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The Utility of Large Dose Lipiodol Treatment in Huge Primary Hepatic Carcinomal

/XIE Chang-ji，ZENG Zhi-ping，HU Chao.//Medical Innovation of China，2015，12（27）：042-045

Objective：To evaluate the effect and safety of large dosage iodized oil（1ipiodol） treatment in huge primary hepatic carcinoma（PHC） via injecting from hepatic artery transarterial chemoembolization（TACE）. Method：One hundred sixty-six cases of huge PHC received 20 mL lipiodol or 25-45 mL lipiodol injection in each TACE.Tumor maximal diameter and liver function were recorded both before and after TACE.Angiography，lipiodol dosage and deposition in tumor and complications were also recorded.Result：All patients were followed-up 1 and 4 weeks after TACE respectively.The average dosage of large-lipiodol was 28.3 mL.Tumor maximal diameter was decreased［（13.15±5.32）cm vs （11.98±3.08）cm ］.There was no statistical significance before and after operation in the two groups（P＞0.05）.Some impairment of liver function was found in those patients after TACE 1 week.No major impairment of liver function was found in those patients after TACE 2 week.Median survival time of the conventional dose group were 6 months，while large dose group were 8 months.The survival rates of 6，12，18，24 months after treatment were 55.8%，32.2%，24.0%，13.7%.No severe complication happened in this series.The survival time of large dose group was longer than that of the conventional dose group， with statistical significance（P＜0.05）.Conclusion：It is effective and safe for patients with huge primary liver cancer patients to receive high dose lipiodol TACE.The effect of large dose lipiodol treatment on mass hepatocellular carcinoma is superior to the common.

Primary hepatic cancer； Large dose lipiodol； Transarterial chemoembolization； Complication

江西省衛(wèi)生計生科技計劃（20155482）

①江西省腫瘤醫(yī)院 江西 南昌 330029

曾志平

（2015-06-26） （本文編輯：陳丹云）