張 鑫，王金亮

煙臺市傳染病醫(yī)院檢驗科，山東 煙臺 264001

全球大約有4億慢性乙肝病毒感染者，其中有一半來自于母嬰傳播或兒童期感染，尤其是在乙肝比較流行的地區(qū)［1-2］。在亞洲8%～10%的人群為慢性乙肝病毒感染者，且高達50%的病例來自母嬰傳播［3］。相比之下，在發(fā)展中國家大部分新發(fā)病例均由成人間水平傳播導致，在接受被動免疫治療之前，有70%～90%新生兒發(fā)展為慢性乙肝感染患兒。當新生兒接受母嬰乙肝免疫及其相關免疫預防治療后，發(fā)病率可降至5%～10%。盡管有被動免疫的存在，仍有高達8%～30%的新生兒因母體的高病毒血癥發(fā)展為慢性乙肝。

本綜述主要論述與乙肝病毒感染對妊娠的影響，包括懷孕對慢性乙肝病毒感染的影響、母嬰傳播、HBV感染孕婦的相關安全數據以及乙肝病毒攜帶孕婦的管理。

1 妊娠期對慢性HBV感染的影響

在世界不同的地方慢性乙型肝炎病毒感染的患病率差別很大，從0.1%～20%［3］。“高”患病率（HBsAg陽性率>8%）區(qū)域包括亞洲（除日本外），中東撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)，和亞馬遜盆地。“中間”（2%～7%HBsAg陽性）患病率的地區(qū)包括，中亞和中東，歐洲東部和南部，以及部分美國南部。“低”患病率（<2%HBsAg陽性）包括美國，歐洲北部，澳大利亞，日本和美國南部。世界的人口的45%生活在“高”患病率的地區(qū)。

妊娠期大部分并未導致肝病的發(fā)作并且孕婦的肝酶指標基本正常。但是，關于HBsAg陽性孕婦懷孕過程中出現肝功能惡化或衰竭的病例時有報道［4］。生產后第1個月內有相當比例的孕婦有乙肝發(fā)作，無論是否存在HBeAg的血清轉化［5］。在HBeAg陽性的慢性HBV母親中，低HBeAg滴定量和低HBV DNA水平被認為與產后HBeAg減少相關。來自新西蘭的一項最新研究顯示，慢性HBV產婦妊娠期間平均HBV DNA水平均升高，并且產后下降。平均谷丙轉氨酶（ALT）水平在孕期均下降并且在生產后顯著上升，在產后6月內可升高3倍以上，該現象發(fā)生率為45%［5］。認識這一點對了解孕婦圍產期慢性乙肝發(fā)作至關重要，這種發(fā)作可分為慢性發(fā)作和急性發(fā)作，嚴重者可導致死亡或肝移植的結局。HBV是一種非細胞毒性病毒，其相關肝病主要由免疫應答所介導。在慢性HBV感染過程中機體免疫應答扮演著一個十分重要的角色。妊娠期間，母體免疫系統(tǒng)有很多方式來防止嬰兒產生排斥反應，滋養(yǎng)層以及子宮會產生諸如CD95L，吲哚胺2、中性粒細胞遺傳因子以及調整TH1-TH2平衡來調整T淋巴細胞水平上調［6］。所有這些免疫狀態(tài)的變化均在產后恢復正常，并且可能是這些免疫狀態(tài)的變化導致了產后ALT水平的升高［5］。因此產后數月需要仔細檢測HBV女性以防肝炎發(fā)作和血清轉換的發(fā)生。

2 慢性HBV對妊娠的影響

關于慢性HBV對懷孕的影響報道不一。盡管只有少量文獻報道HBV與嚴重的孕期并發(fā)癥有關，但來自于香港和以色列的一些研究表明慢性HBV孕婦具有早產的風險［7］。其中未評估母體HBeAg狀態(tài)或血清以及臍帶血HBV DNA水平。最近來自希臘的一項研究證實自發(fā)現早產與臍帶血HBV DNA水平具有顯著相關性［8］。許多學者建議在懷孕最后三個月對血清HBsAg陽性和血清高HBVDNA水平孕婦進行核苷酸分析［9］，這種相關性將是下一步深入研究的一個重要領域。

2.1 母嬰傳播

母親到嬰兒的傳播（母嬰傳播或垂直傳播），是孕中或產后由母體迅速傳播給嬰兒的一種途徑。傳播可能發(fā)生于孕中，產程中或者產后的即刻。盡管這種由母體到嬰兒的傳播途徑稱為母嬰傳播，但其不同于圍產期或新生兒期感染。圍產期時間為孕28周至產后28 d。一個母親HBeAg和HBsAg陽性的新生兒在出生后6個月內沒有接受免疫治療，其HBV感染的幾率為70%～90%。但如其母親僅HBsAg陽性而HBeAg陰性，則其HBV感染的幾率為10%～40%，85%～95%的感染嬰兒將發(fā)展為HBV攜帶者。母嬰傳播的病例主要發(fā)生于HBeAg和HBsAg陽性的母親，該類嬰兒期母體乙肝的暴發(fā)率顯著高于其他年齡段［10］。

2.2 母嬰傳播的危險因素

母體HBeAg水平HBeAg可通過胎盤，盡管母體HBeAg陽性被認為是母嬰傳播的一個潛在危險因子，但這一觀點尚未得到其他研究的支持［11］。印度的一項對比研究顯示盡管均接受HBV免疫治療，HBeAg陽性的母親所生嬰兒有70%HBeAg陽性，而HBeAg陰性母親所生嬰兒的這一數值為0，而且HBeAg陽性嬰兒HBV進展迅速。這一研究認為，HBeAg在大多數的嬰兒中穿過胎盤，并于產后6個月內被清除。母體HBVDNA水平和HBIg陽性與疫苗的失效相關，而HBeAg的其他影響不能被排除。

HBeAg陽性母親中較低的抗HBV低定量與較高的母嬰傳播率相關，較高的抗HBV水平，可能是嬰兒被動免疫失敗中一個提示指標。

2.3 HBV病毒脫氧核糖核酸

血清HBVDNA被認為是母嬰傳播的重要獨立危險因素。早期研究表明如果母體產前HBVDNA水平<5.5 log10copies/ml相比高于此水平的另外2/3孕婦其被動免疫的有效率為100%。一項來自加拿大的研究表明，母體HBVDNA>108copies/ml與免疫失效相關［12］。澳大利亞的另一項研究也表明了這一分界線，但目前的研究尚不能證實低HBVDNA水平是否具有關鍵性作用。

2.4 HBV基因變異

到目前已經發(fā)現了八個HBV變異的基因。A-H不同的變異基因在不同的地域有不同的分布，例如b和c主要分布在亞洲，a和d主要分布在歐洲，中東和印度。變異基因可認為是跟病毒載量和垂直傳播頻率相關的一個因子。例如，盡管乙肝病毒攜帶者和各地相似，但在亞洲尤其是我國，母嬰感染率大約在10%～88%之間。而撒哈拉以南的非洲僅有8%或更少，這種差異主要被歸因于HBV變異基因b和c。東南亞地區(qū)的患病個體均攜帶HBEeAg和較高的病毒載體，而這些患病個體中包含了大部分的孕齡女性。相反的在撒哈拉以南的非洲無論感染HBV變異基因a或e在15或16歲前均發(fā)生血清轉換，產抗-HBV，從而導致大部分孕齡女性均攜帶抗HBV。一項研究表明，沒有特定的HBV變異基因與產后母體HBEag水平下降有明確相關性。來自日本的一項關于HBV傳播與HBV基因變異相關性的研究，但是尚無研究表明HBV基因變異與免疫失敗有關［12］。由于不同基因型常位于不同的地理區(qū)域，相關的比較試驗無法進行，因此基因型所產生的作用需要進一步的研究來證實。

3 母嬰傳播途徑

3.1 感染的母親傳播給嬰兒的3種途徑。

3.1.1 產前 目前，HBV疫苗和高濃度乙肝免疫球蛋白聯合，在阻斷HBV母嬰傳播方面已取得了顯著效果。但是，仍有10%的HBV陽性母親所生產的嬰兒逐漸發(fā)展成為慢性乙肝，在臨床實踐中，HBsAg和HBVDNA（臍帶血清和圍產期血清檢測被用于HBV宮內感染）［13］，圍產期血比臍帶血更準確，因為臍帶血可能被母體血液所污染。目前認為免疫失敗的原因是產前或產中感染，其可能的機制是：（1）胎盤感染或通過胎盤傳播，子宮內HBV感染主要通過胎盤由母體傳播給胎兒，從母體到胎兒HBeAg和HBsAg濃度的下降提示了胎盤內，細胞間HBV的傳播，HBV可感染胎盤中的所有細胞類型。血清HBVDNA高水平是HBV宮內感染發(fā)生的高危因子；（2）母體血經胎盤的滲出，早產或自發(fā)性流產，可能導致母體學和胎兒血的混合，增加了HBV傳播的風險；（3）羊膜腔穿刺，任何原因的羊膜腔穿刺可將母體血帶入宮內，因為穿刺針需要經過腹壁和子宮壁，實際上有高達38%的羊膜腔穿刺術可見明顯的子宮內出血，但是現有的研究并沒有明確的證明羊膜腔穿刺術可增加母嬰傳播率，主要原因可能是依賴于嬰兒的HBsAg水平而非HBVDNA水平；（4）其他機制，HBV可通過外周血單核細胞傳播給胎兒［14］。宮內傳播也可以通過HBV感染者的卵細胞和精子傳播。目前，許多細胞因子的多態(tài)性如r-干擾素和腫瘤壞死因子a的基因，被認為與HBV宮內感染具有相關性。分娩時傳播，目前比較普遍的認為母嬰傳播主要發(fā)生于產時或者臨產時，因為新生兒疫苗可以預防80%～95%的新生兒感染，理論上生產時HBV感染的危險因素包括母嬰間血的微量混合或感染液體的吞咽部分胎盤滲血發(fā)生于產中或器械損傷，這些均可導致母體血和胎兒血的混合，從而增加感染風險，目前HBsAg和HBVDNA在孕期HBsAg陽性母親的陰道上皮細胞，宮頸細胞，羊水和陰道分泌物標本中被檢測到這些均增加了直接接觸，而直接導致了感染的機會。產后傳播，母乳喂養(yǎng)，目前是產后傳播的主要因素，因為HBsAg在HBV感染母乳中被發(fā)現，在相當多的HBV感染母乳中被發(fā)現，另外，乳頭的破損也可能傳播HBV，但這一途徑不被實驗所支持，因為一般認為這種途徑傳播需要長期的親密接觸，但是研究指出，母乳喂養(yǎng)和常規(guī)疫苗治療，圍生期感染率相比并無差別，因而對于接受過疫苗免疫的新生兒，母乳喂養(yǎng)不應該被禁止，母乳喂養(yǎng)并不干擾HBV疫苗的免疫應答［15］。

3.1.2 產前階段的預防 HBV免疫球蛋白注射，盡管有報道認為，分娩前注射HBIG可降低母嬰傳播的幾率，但是來自我國的隨機對照表明分娩前HBIg應用無助于預防母嬰傳播的發(fā)生，另外，所有分娩前使用HBIg的母親的新生兒在出生時均無抗-HBs,他們攝像可能是HBIg轉給胎兒需要對新生兒進行被動免疫。

有近10%的心聲HBV攜帶者要在早產忍受慢性HBV的病痛盡管進行了有規(guī)律的免疫治療，因為他們來自于宮內傳播，免疫療法是否成功主要取決于母親中HBVDNA水平（病毒滴度）一種降低垂直傳播的方法是孕期使用抗病毒藥物，在該期最常應用的藥物為拉米夫定。

一項來自10組隨機臨床試驗的Meta分析用于判斷拉米夫定在95名HBV攜帶者母親減少宮內傳播的有效性[9]，這項評估實驗包括出生時接受免疫治療的新生兒和從24～32周口服拉米夫定的孕婦，給在9～12月時拉米夫定組的新生兒比對照組在宮內暴漏率和圍產期感染率方面地13%～24%，這一報道被研究的質量所限定[9]但是，一項最新研究表明，拉米夫定可將HBVDNA再降低至3 μg/mg，但在20%的孕婦中，治療3月后病毒的載量持續(xù)上升（>1×107/ml）并持續(xù)變異，這提示需要更多的預防性抗病毒藥物來預防傳播。

盡管大多數的試驗來自于拉米夫定的應用，但是其他核苷酸類藥物的應用可能更好的解決對于拉米夫定治療耐藥的病例，任何一種口服的核苷酸類似藥物均被FDA列為B類或C類藥物，拉米夫定，阿德福韋酯，恩替卡韋被列為C類藥物，替比夫定和泰諾福韋被列為B類藥物，一項最新研究證實了HBVDNA>6 μg/ml的HBeAg陽性病毒血癥母親在妊娠后6個月服用替比夫定60 mg/d預防母嬰傳播的有效性這一研究證實在預防新生兒HBV傳播方面替比夫定加疫苗由于HBIg和HBV疫苗（0%對8%），在這一試驗中，兩組在產后28周在副作用或先天性畸形方面并無統(tǒng)計學差異，這一試驗重新認證了來自中國的研究，該研究在孕28～32周使用替比夫定至產后30 d［16］，所有孩子均接受了主動和被動免疫預防，替比夫定組感染率為0%而對照組為13.3%。

目前，尚未有泰諾福韋用于HBV單一的孕婦的前瞻性研究，但是，作為孕期B類藥物，泰諾福韋已在合并HIV的孕婦治療中證實了其安全性（部分合并HBV感染）恩替卡韋和阿德福韋被推薦用于孕婦。

3.2 產時干預

剖宮產或器械生產，關于不同生產方式對HBV母嬰傳播的影響尚有爭論，在母嬰傳播的病例中，一大部分來自于產時的傳播，相應的機制包括子宮收縮，胎膜破裂和胎兒通過產道為母體感染血液的直接接觸，一項最近的Meta分析（789名患者的隨機試驗）認為剖宮產的順產可明顯降低新生兒HBV傳播率（ECS10.5%，經陰產28%）這種差異是有顯著的統(tǒng)計學意義[17]。但是研究方法和隨機步驟，缺乏單盲步驟，這些均令剖宮產的優(yōu)勢有一定不可靠性。仍需要高質量的隨機對照試驗來確實剖宮產的優(yōu)勢性，另外剖宮產必須在宮縮和羊膜破裂前施行才有優(yōu)勢［17］。

3.3 產后階段干預

一項最近的meta分析顯示新生兒HBV感染風險，接受免疫作為28%（安慰劑組對比）單與疫苗相比就HBIg可受大程度的降低感染風險[18]HBV和HBIg于產后12～24 h內使用，隨后進行3次預防對HBsAg和HBeAg母親的急慢性肝炎的預防有85%-95%的有效率盡管臨床研究僅評估了產后24 h內使用HBV疫苗和HBIg的有效性，但有研究指出HBIg暴露72 h后的使用仍具有相當的有效性，HBV疫苗和HBIg對HBsAg陽性/HBeAg陰性嬰兒出生與HBsAg陽性/HBeAg陽性而可能有相同的有效性。

HBV疫苗可單獨使用于某些偏遠地區(qū)，因為母體HBsAg無法經過實驗室的評估，在隨機安慰劑對照實驗證實出生后12 h內有接種HBV疫苗（不含HBIg）可預防70%～95%的圍產期HBV感染而這些新生兒的母親HBsAg和HBeAg均陽性HBV高發(fā)地區(qū)研究指出生后即使使用首劑HBV疫苗可高效預防HBV傳播，第二劑在1～2月齡時使用，而6～8月時使用第3劑。

所有孕婦均應在產前接受有計劃的HBsAg檢測，盡管他們之前可能接受過檢測或疫苗的接種，高危的孕婦（有毒品注射史，有多個性伴侶或性伴侶HBsAg陽性的，有性傳播疾病治療史的或近期注射過毒品或藥品的）和臨床肝病孕婦應該在入院生產前進行檢測。

4 乙肝病毒攜帶孕婦的管理

4.1 有妊娠要求慢性乙肝女性的處理

EASL2012指南強調在應用HBV治療前應將懷孕年齡作為家庭計劃的部分。應告知孕婦如可能，懷孕時藥物用安全劑量，如果一名沒有肝纖維化的婦女計劃近期懷孕，其應該延遲治療方案直至孩子出生，如果一名有肝纖維化或肝硬化的婦女計劃懷孕，那應該在限定的時間段給與PEG-IFN治療，必須指出PEG-IFN治療期間需要有效地避孕措施。如果PEG-IFN失敗，那懷孕也需使用核苷酸類似物進行維持治療。替諾福韋是該種情況的最佳選擇。

Apasl2012指南強調對于孕齡期患者，更推薦非孕患者應用IFN，孕期是否應用需要商榷。孕期可應用B類核苷酸類似物治療。

4.2 服藥期間懷孕或孕期診斷為HBV感染的處理

對于HBV治療期間發(fā)現懷孕的女性，其處理方案必須是個體化的，對于該情況鼻血決定治療是否停止，鑒于此必須考慮母親和胎兒的健康情況。胎兒方面主要考慮胚胎期暴露于藥物的安全性。

單從胎兒方面講，停止治療是可選的，尤其是母親希望不給胎兒帶來負面影響，母親方面主要考慮停藥或繼續(xù)治療對肝炎的近期或遠期進展影響。首先確定可否安全停用抗病毒藥物，在未懷孕的女性早期抗病毒研究中安全性停藥是不可取代?？偟膩碚f，如果患者已有中度肝纖維化，HBVDNA水平會發(fā)生反彈，出現顯著的肝炎發(fā)作癥狀，但如果肝硬化或肝炎處于進展期，停止藥物治療帶來的結果是不可彌補的。

總的來說，停藥所致的嚴重后果發(fā)生率相對較低，對于非進展性肝硬化孕婦可間斷性用藥以防止胎兒的持續(xù)感染也可能是一種可選的方法。

EASL2012指南強調抗HBV治療期間懷孕，治療方案需要進行重新評估，處于肝硬化進展期病人需限制性使用藥物，PEG-FIN必須停止，并更換為FDA推薦的B類核苷酸類似物，而C類核苷酸類似物，尤其是阿德福韋和恩替卡韋應被更換為B類藥物，而在B類藥物中，替諾福韋效果更優(yōu)，因其有高效屏障和可信的安全數據。

EASL2012指南強調，如果一個孕婦未經過抗HBV治療或是治療中斷，應該對孕婦進行密切監(jiān)測，因為有肝炎爆發(fā)的可能，尤其是在產后。

5 小結

慢性乙肝感染，在孕婦中常表現的比較溫和但是產后容易爆發(fā)。乙肝病毒對妊娠的影響通常不大，但是這也取決于肝病的嚴重程度。孕期所有的治療方案必須對母體和嬰兒的健康進行評估。母嬰傳播通過免疫治療降到最小化，但是高水平的病毒血癥常是免疫治療失敗的危險因子。在妊娠的最后時期進行乙肝控制包括識別乙肝病毒水平，評估乙肝嚴重程度，抗病毒治療是最有效的降低母嬰傳播的方法。是否使用抗病毒藥物應采用個性化原則。進行感染檢測以及免疫接種對于新生兒是必要的。

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