楊小梅 董江濤

(1 辰欣藥業(yè)股份有限公司 山東 濟(jì)寧 272031;2 辰欣藥業(yè)股份有限公司 山東 濟(jì)寧 272031)

Ⅱ型糖尿病約占所有糖尿病病例的90%。資料表明我國(guó)糖尿病患者人數(shù)約占全球糖尿病患者總數(shù)的三分之一，其中Ⅱ型糖尿病同時(shí)存在心血管疾病人群就占50%以上［1］，因此攻克糖尿病勢(shì)在必行。至2006 年以來(lái)，隨著對(duì)Ⅱ型糖尿病病理生理機(jī)制的深入研究，以二肽基肽酶-4(DPP-4)為靶點(diǎn)的新型糖尿病藥物-DPP-4 抑制劑逐漸引起了人們的廣泛關(guān)注，并已有多種DPP-4 抑制劑獲準(zhǔn)用于Ⅱ型糖尿病患者的治療。

1． DPP-4 對(duì)Ⅱ型糖尿病的作用機(jī)理

Ⅱ型糖尿病發(fā)病主要是由于胰島功能的進(jìn)行性減退，包括α 細(xì)胞分泌的胰高血糖素過(guò)高以及β 細(xì)胞分泌的胰島素較低造成了二者比例失調(diào)。由于α 細(xì)胞功能異常導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病患者對(duì)血糖變化不敏感，臨床上稱其為胰高糖素血癥，造成了異常增加肝糖的輸出。1986 年，諾克(Nauck)等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅱ型糖尿病患者中腸促胰素可以緩解糖尿病患者的癥狀，也就是說(shuō)腸促胰素對(duì)Ⅱ型糖尿病患者的血糖具有一定的調(diào)節(jié)作用［2］。腸促胰素在體內(nèi)主要為胰高血糖素樣多肽-l(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)，兩者均可有效增強(qiáng)胰島素分泌，維持血糖水平，還能夠抑制胰高血糖素的釋放，降低餐后肝糖輸出，維持血糖正常水平。但體內(nèi)天然產(chǎn)生的GLP -1 的T1/2 很短，僅為1．5 -2min，其N 端前兩個(gè)氨基酸可被機(jī)體內(nèi)存的DPP -4 迅速裂解而失去促胰島素分泌的生物學(xué)活性［3］，DPP-4 抑制劑藉此應(yīng)運(yùn)而生;其可通過(guò)抑制DPP-4 的活性而減少體內(nèi)GLP -1 裂解而使GLP -1 的濃度升高，并增加了GLP -1 發(fā)揮作用的時(shí)間，使胰島素分泌增加達(dá)到穩(wěn)定血糖的作用。

以腸促胰島素輔助的DPP-4 抑制劑同時(shí)對(duì)α 細(xì)胞和β 細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，一方面為在高血糖狀態(tài)下作用于α 細(xì)胞使胰高糖素的不適當(dāng)分泌減少;25 例Ⅱ型糖尿病患者在沒(méi)有服用任何治療藥物的情況下給予維格列汀(100mg/d)或安慰劑治療，在標(biāo)準(zhǔn)餐試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在餐后的0 -60min 內(nèi)胰高糖素的AUC 維格列汀治療較給予安慰劑治療顯著下降41%(P ＜0．05。使β 細(xì)胞得到保護(hù)，從而促進(jìn)胰島素的分泌，使靶器官對(duì)胰島素的敏感性得到改善，最后達(dá)到對(duì)Ⅱ型糖尿病發(fā)揮雙重降糖作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4 抑制劑能夠使各種模型評(píng)估的β 細(xì)胞功能得到改善。Mari A 等進(jìn)行了一項(xiàng)為期52 周對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)Ⅱ型糖尿病患者在沒(méi)有服用任何治療藥物的情況下分別給予維格列汀(50 mg/d)或安慰劑后的306 例患者的療效進(jìn)行了對(duì)比研究，實(shí)驗(yàn)以測(cè)量血糖在7 mmol/L 時(shí)的胰島素分泌率為指標(biāo)對(duì)胰島β 細(xì)胞的功能進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，通過(guò)藥物治療后維格列汀組較安慰劑組的治療結(jié)果較好，且β 細(xì)胞的功能顯著提升。

2． DPP-4 靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)

DPP-4 是一種復(fù)合性調(diào)節(jié)酶，具有催化2 型糖尿病的免疫應(yīng)答的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用，目前，在糖尿病治療中倍受關(guān)注。DPP -4 又稱腺苷脫氨酶復(fù)合蛋白2 或簇分化抗原26(CD26)，是一種高特異性絲氨酸蛋白酶的二聚體，在人體中通過(guò)DPP-4 基因進(jìn)行編碼，可以降解腸促胰素、內(nèi)源性胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)［4］。DPP-4 抑制劑的作用機(jī)理是通過(guò)抑制腸促胰素的DPP -4 酶的活性而發(fā)揮作用，其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DPP -4 活性部位，降低DPP -4 的催化活性，抑制GLP-1 的降解，從而增加血液中GLP-1 的濃度。GLP-1 由腸道細(xì)胞分泌，其降低血糖的方式主要為促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素及胃排空和使胰島細(xì)胞重生，改善β 細(xì)胞功能，且體質(zhì)量變化不大，且不會(huì)出現(xiàn)低血糖癥，避免出現(xiàn)用藥安全方面的問(wèn)題。2013 年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)推出的糖尿病治療方案最新指南將DPP -4 抑制劑作為Ⅱ型糖尿病單藥和聯(lián)合治療的首選藥物之一。目前已應(yīng)用于臨床的DPP -4 抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和曲格列汀，除曲格列汀外均已在我國(guó)上市。

2．1 西格列汀

西格列汀為DPP-4 抑制劑中為最具有代表性的藥物，由美國(guó)默沙東公司研發(fā)生產(chǎn);其對(duì)血糖水平進(jìn)行控制主要通過(guò)抑制胰高血糖素分泌及促進(jìn)胰島素分泌雙重途徑，在2009 年3 月21 日獲得CFDA 的批準(zhǔn)。其單藥治療適用于飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上仍控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。臨床資料表明其低血糖事件的發(fā)生率遠(yuǎn)低于黃酰脲類降糖藥;其還具有減少蛋白尿的作用，對(duì)控制血壓和體重也有一定的益處。此外，其在聯(lián)合用藥中也具有廣泛的應(yīng)用，如西格列汀-二甲雙胍復(fù)方制劑(捷諾達(dá))可使患者的胰島β 細(xì)胞功能及對(duì)胰島素敏感性顯著改善，該復(fù)方制劑于2013 年1月獲準(zhǔn)在中國(guó)上市，經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳可以使用，正在接受兩者聯(lián)合治療的Ⅱ型糖尿病患者也可以使用。

2．2 沙格列汀

沙格列汀商品名為安立澤，由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司研究生產(chǎn)，2011年5 月獲批進(jìn)口我國(guó)。其口服可迅速吸收，半衰期較短(2．2 -3．8h)，主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 酶的同工酶CYP3A4/5 酶代謝，在同CYP3A4/5酶抑制劑同服時(shí)，可顯著升高其血藥濃度，因此在應(yīng)用時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整沙格列汀的劑量。該藥可作為單藥在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制，也可在單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)與二甲雙胍聯(lián)合使用。在二甲雙胍的基礎(chǔ)上添加沙格列汀或磺脲類藥物治療Ⅱ型糖尿病患者30 -52 周，發(fā)現(xiàn)沙格列汀組在低血糖的發(fā)生率及體質(zhì)量的控制方面均顯著優(yōu)于磺脲類藥物組。調(diào)查顯示，沙格列汀在上市后有超敏反應(yīng)的報(bào)告，因此在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)加強(qiáng)警惕。

2．3 維格列汀

維格列汀作為DPP-4 抑制劑具有高選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性，半衰期為2 -3h，對(duì)DPP-4 活性的抑制作用存在劑量依賴性。由瑞士諾華公司研發(fā)生產(chǎn)，并于2007 年9 月獲歐盟批準(zhǔn)上市，2011 年8 月在中國(guó)批準(zhǔn)上市。其主要同格列美脲、二甲雙胍等其他降血糖要聯(lián)合應(yīng)用。如Garber等采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了維格列汀和格列美脲聯(lián)合治療Ⅱ型糖尿病患者，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的患者體內(nèi)胰島β 細(xì)胞功能和餐后血糖都得到了明顯改善。在維格列汀與二甲雙胍的聯(lián)合應(yīng)用治療Ⅱ型糖尿病患者的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)患者的糖化血紅蛋白和空腹血糖得到了有效降低;在控制體重方面，聯(lián)合用藥組的體重減少量顯著低于單藥組(P ＜0．05)［5］．

2．4 利格列汀

利格列汀(歐唐寧)是BI 公司研發(fā)的一種強(qiáng)效、選擇性DPP-4 抑制劑，是一種非常獨(dú)特的非擬肽類DPP-4 抑制劑，這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使得利格列汀能夠與DPP-4 緊密結(jié)合，這種獨(dú)特性主要表現(xiàn)在其排泄和代謝通路上，對(duì)于肝腎功能不全的患者也無(wú)需調(diào)整劑量。半衰期長(zhǎng)達(dá)100 個(gè)小時(shí)，每日只需一次單劑量給藥;幾乎所有的成年Ⅱ型糖尿病患者都適用。其主要經(jīng)膽汁排泄(90%)，因此對(duì)于糖尿病腎病的患者而言更為安全．2012 年1 月，利格列汀/鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑在美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，可以治療Ⅱ型糖尿病成人患者。在2013 年3 月，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)利格列汀的進(jìn)口藥品注冊(cè)證，同意在中國(guó)上市銷售，該新藥為廣大糖尿病患者提供全新的治療選擇，滿足糖尿病治療需求。

2．5 阿格列汀

阿格列汀，商品名為尼欣那，由日本武田公司生產(chǎn)，日本在2010 年4月批準(zhǔn)上市，每日1 次降糖效果良好。阿格列汀對(duì)DPP -4 的選擇性強(qiáng)，對(duì)飲食控制加體育鍛煉控制不佳的成年Ⅱ型糖尿病患者可以單藥治療，對(duì)飲食控制加用葡萄糖苷酶抑制劑治療血糖控制仍不佳的成年人Ⅱ型糖尿病患者也可單藥治療，與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。2013 年1 月25 日，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了阿格列汀(alogliptin)的3 種制劑上市，用于改善成人Ⅱ型糖尿病的血糖水平，且老年患者耐受性較好。我國(guó)2014 年初正式在上市該產(chǎn)品，為Ⅱ型糖尿病的治療提供了更多、更好的選擇。

2．6 曲格列汀

琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是由日本武田公司開(kāi)發(fā)的一種最新型的DPP-4 抑制劑。已于2015 年3 月26 日在日本首次上市(商品名為Zafatek)，Inagaki N 等的相關(guān)藥效學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)，曲格列汀的血藥濃度呈劑量依從性，消除半衰期長(zhǎng)(38．44 ～54．26h)，且藥效可與上述DPP-4 抑制劑相媲美，同時(shí)，其藥效可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)1 周，當(dāng)劑量為50 -200mg時(shí)，在給藥后7 天其平均抑制率均維持在70%以上［23，24］，這大大增加了患者的依從性;在與其他降糖藥的聯(lián)用中也表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，有望在激烈競(jìng)爭(zhēng)中有突出表現(xiàn)，具有較高的市場(chǎng)價(jià)值。目前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)顯示，琥珀酸曲格列汀未在國(guó)內(nèi)上市，但截至到目前為止已有6 家科研公司提交了申報(bào)資料，均處于待審狀態(tài)。

3． 展望

DPP-4 抑制劑治療2 型糖尿病非常新穎、有前途。對(duì)α 和β 細(xì)胞功能有雙重調(diào)節(jié)作用，可以改善餐后胰島素、胰高血糖素的分泌模式。但單獨(dú)使用的長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)及與經(jīng)典的降糖藥如胰島素、磺脲類、雙胍類等其他臨床應(yīng)用廣泛的藥物之間的相互作用，評(píng)估血糖控制和保護(hù)β細(xì)胞量的可持續(xù)性的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等問(wèn)題，仍然值得進(jìn)一步的深入研究和累積更多的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。且目前國(guó)內(nèi)外指南均將DPP -4 抑制劑列為糖尿病治療的二線用藥，建議在一線用藥仍未能夠使血糖控制達(dá)標(biāo)，且不適合使用胰島素促泌劑或α 糖苷酶抑制劑的情況下才選用DPP-4 抑制劑［6］，因此對(duì)DPP -4 抑制劑的研究仍然是一個(gè)漫長(zhǎng)而持久的過(guò)程。

［1］ 《中國(guó)Ⅱ型糖尿病防治指南(2010 年版)》，編寫(xiě)說(shuō)明，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社．

［2］ 金有豫，王汝龍，郭宗儒，等． DPP-4 抑制劑的分子結(jié)構(gòu)與藥理學(xué)特性［J］． 中國(guó)藥學(xué)雜志，2013，48(14):1226 -1228．

［3］ 朱大龍，李平． DPP-4 抑制劑的作用機(jī)制及在Ⅱ型糖尿病治療中的應(yīng)用［J］． 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(11):后插5 -后插8．

［4］ 張俊清． DPP-4 抑制劑調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制及臨床療效［J］． 藥品評(píng)價(jià)，2011，8(21):27 -32．

［5］ 戴夢(mèng)昭． 維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療Ⅱ型糖尿病療效和安全性的Meta 分析． 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16(8B):2714 -2717．

［6］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)． 中國(guó)Ⅱ型糖尿病防治指南(2010 年版)［J］． 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版，2011，3:54 -109．