[摘要] 血清雌三醇為妊娠期的主要雌激素，能直接反映胎兒-胎盤(pán)功能及胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況。在妊娠中晚期，胎兒和孕婦易受高危因素的影響而發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥，為了降低圍生兒病死率和提高高危妊娠的診斷率，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清雌三醇水平有重要的臨床價(jià)值。本文就血清雌三醇的結(jié)構(gòu)及分泌、生物學(xué)功能、檢測(cè)方法與臨床應(yīng)用的研究做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 雌三醇；胎兒-胎盤(pán)功能；高危妊娠

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）06（b）-0031-04

The progress of serum estriol biochemical and clinical application

YU Caixia WANG Huifang ZHU Lili JIAO Manjing WANG Feng

Department of Laboratory， Zhuozhou Hospital， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China

[Abstract] Serum estriol is the main estrogen during gestation period， it can direct response fetal-placental function and fetal intrauterine development situation. In the middle-late pregnancy， the fetal and pregnant women are vulnerable to the influence of risk factors and produce obstetric complications. In order to reduce the dead mortality of perinatal infants and improve the diagnosis rate of high-risk pregnancy， the dynamic monitoring of serum estriol level has important clinical value. In this article the structure and secretion， biological function， detection method and clinical application of estriol are introduced.

[Key words] Estriol； Fetal-placental function； High-risk pregnancy

血清雌三醇（estriol，E3）為正常人類(lèi)胎盤(pán)產(chǎn)生的一種甾體類(lèi)激素，孕期E3的合成與代謝依賴(lài)于完整的母體-胎兒-胎盤(pán)單位三位一體共同完成。長(zhǎng)期以來(lái)報(bào)道證明，E3與胎盤(pán)功能密切相關(guān)，其分泌隨孕齡及胎兒對(duì)母體需要量的增加而逐漸上升，以保證妊娠的正常進(jìn)行。監(jiān)測(cè)E3在孕婦血清中的含量有助于了解胎兒-胎盤(pán)功能，對(duì)降低圍生兒死亡率，提高高危妊娠的診斷率，以達(dá)到優(yōu)生的目的起一定作用。

1 E3的結(jié)構(gòu)及分泌

血清E3是妊娠期由胎兒腎上腺皮質(zhì)和肝臟分泌的一種與胎兒代謝有關(guān)的甾體激素，特別是妊娠晚期，90%以上的雌激素來(lái)源于胎兒-胎盤(pán)單位，并伴胎齡的增加而不斷升高[1]。E3為雌二醇（E2）和雌酮的代謝物，非孕期主要由肝臟合成，妊娠期由于滋養(yǎng)層細(xì)胞缺少合成雌激素所需的酶，而胎兒腎上腺和肝分泌大量的硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S），它是E3的前驅(qū)物質(zhì)，幾乎全部由胎兒-胎盤(pán)單位合成。在妊娠期，母體內(nèi)膽固醇在胎盤(pán)內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆笥商耗I上腺轉(zhuǎn)化為DHEA-S，再在胎肝中經(jīng)過(guò)16-а-羥化酶迅速轉(zhuǎn)化為16-а-羥脫氫表雄酮，運(yùn)至胎盤(pán)在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化為雌激素，再與母體中硫酸或醛糖酸結(jié)合后經(jīng)腎臟排泄。

在妊娠過(guò)程中，血清E3含量不斷升高，妊娠前期增高4.5倍，中期增高6.5倍，末期增高8.5倍。據(jù)莫偉[2]報(bào)道，正常孕婦血清E3值自妊娠25周起開(kāi)始上升，至38周時(shí)達(dá)高峰，持續(xù)至足月。E3還可經(jīng)母體腸肝循環(huán)被腸道細(xì)菌分解為游離E3（FE3），F(xiàn)E3占循環(huán)總E3的9.0%，為非水溶性且半衰期很短，僅FE3進(jìn)入母體血循環(huán)，受胎兒、胎盤(pán)及母體的影響，且不經(jīng)孕婦腎臟排泄[3]。Farina等[4]指出，孕中期游離E3水平的降低是不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因子。當(dāng)胎兒胎盤(pán)受損嚴(yán)重時(shí)，血管內(nèi)皮的病變使胎盤(pán)缺血、缺氧、釋放毒性因子，誘導(dǎo)大量滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，從而使血清E3值下降[5]。足月妊娠孕婦血清FE3正常值為>15 ng/mL，F(xiàn)E3<10 ng/mL則為異常[6]。劉愛(ài)勝等[7]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中期FE3明顯高于對(duì)照組，并隨孕齡的增高而增高，因此血中FE3的含量變化能反映胎盤(pán)功能和胎兒的健康狀況。王昕等[8]報(bào)道，孕婦血清FE3正常參考值為（14.88±4.40）ng/mL，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[3]。但有人報(bào)道外周血E3含量日內(nèi)值變化較大，其變異系數(shù)達(dá)30%，個(gè)別人甚至高達(dá)53%[4]，此容易造成胎兒胎盤(pán)功能判斷準(zhǔn)確性降低。因?yàn)槿焉镞^(guò)程中部分E3進(jìn)入母體循環(huán)，另外部分進(jìn)入羊水中，在整個(gè)妊娠期間，母體、胎兒與羊水不斷的進(jìn)行液體交換，使FE3在羊水中濃度處于相對(duì)恒定和平衡狀態(tài)。為此，彭?xiàng)钏萚9]開(kāi)展羊水FE3測(cè)定，結(jié)果表明羊水FE3測(cè)定胎兒胎盤(pán)功能的陽(yáng)性率比外周血高。羊水E3隨胎齡增加而增高，可反映胎兒的成熟程度。

孕婦血清FE3值隨著孕齡逐漸升高者，胎兒出生后良好，新生兒全部正常。而孕婦血清FE3隨著孕齡逐漸下降者，新生兒窒息發(fā)生率明顯增高；若持續(xù)低水平或突然急劇下降時(shí)，應(yīng)考慮胎兒是否宮內(nèi)死亡、先兆子癇、胎兒腎上腺功能不全、胎兒肝功能不全、胎兒先天畸形、無(wú)腦兒、胎兒發(fā)育遲緩、胎兒宮內(nèi)窘迫等異常妊娠[10]。因此，對(duì)高危孕婦動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其血清E3水平，可以為判斷胎盤(pán)功能、預(yù)測(cè)胎兒宮內(nèi)狀態(tài)及監(jiān)護(hù)胎兒安全提供可靠的參考價(jià)值。

2 E3的生物學(xué)功能

E3是體內(nèi)E2的代謝物，為妊娠期產(chǎn)生的主要雌激素，能促進(jìn)陰道黏膜血管新生和陰道上皮損傷愈合；同時(shí)能增強(qiáng)宮頸細(xì)胞功能，使子宮頸肌纖維增生和肥大，促進(jìn)其血液供應(yīng)，從而增加宮頸彈性和柔軟性。另外，E3有抗E2的作用，與E2競(jìng)爭(zhēng)胞漿受體，降低子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性，抑制子宮自發(fā)收縮，與E1、E2協(xié)同維持子宮相對(duì)靜止，參加臍血流調(diào)節(jié)，降低臍血管張力，促進(jìn)胎盤(pán)宮內(nèi)發(fā)育。此外，對(duì)下丘腦和垂體有反饋性抑制作用，但不抑制排卵，僅對(duì)黃體能產(chǎn)生明顯影響。

3 E3的檢測(cè)方法

血清E3的檢測(cè)方法很多，包括化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、放射免疫測(cè)定法（RIA法）、色譜法、血細(xì)胞凝集抑制試驗(yàn)法（HAIR）、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)（CF）、免疫電泳法（IE）、單向免疫擴(kuò)散法等。色譜法靈敏度較低，檢出范圍窄；RIA法雖然靈敏度高、特異性強(qiáng)，但該法需要特殊的設(shè)備，具有放射性同位素污染以及標(biāo)志物保存期短等缺點(diǎn)；ELISA法屬于競(jìng)爭(zhēng)性固相酶聯(lián)免疫吸附分析方法，用辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記，具有特異性強(qiáng)、敏感度高的特點(diǎn)，已能夠滿(mǎn)足臨床需要；而全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀的應(yīng)用使得ELISA測(cè)定的操作步驟和儀器設(shè)備更加簡(jiǎn)化，擴(kuò)大了測(cè)量范圍，減少了測(cè)量誤差，加快了測(cè)定速度，有利于ELISA方法擴(kuò)展到新的研究領(lǐng)域。因此，化學(xué)發(fā)光法測(cè)定雌激素實(shí)用性強(qiáng)，便于臨床應(yīng)用與推廣。

4 E3的臨床應(yīng)用

4.1 妊娠高血壓綜合征（PIH）

莫偉[2]報(bào)道，輕度PIH血清FE3值與正常值近似；重度PIH血清FE3值在妊娠35周后明顯低于正常組，且血清FE3值不再隨妊娠進(jìn)展而升高。Lee等[5]研究發(fā)現(xiàn)，PIH患者的胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)表淺，螺旋動(dòng)脈重鑄受阻，造成子宮胎盤(pán)慢性缺血缺氧，使滋養(yǎng)細(xì)胞分化異常，胎盤(pán)功能不良，使胎兒供血供能障礙導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，導(dǎo)致先兆子癇，血清E3值下降。韓連菊等[11]研究發(fā)現(xiàn)，低水平的E3產(chǎn)婦更容易并發(fā)PIH。蔡霞等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PIH患者的合體滋養(yǎng)細(xì)胞、胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞、蛻膜細(xì)胞的凋亡數(shù)量均明顯高于正常對(duì)照組，與Allaire等[13]的研究結(jié)果相符。金克勤等[14]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并高血壓由于血管痙攣使管腔變窄，血流灌注減少，各組織器官缺氧及功能障礙，子宮胎盤(pán)血流灌注不足，絨毛纖維發(fā)生退行性變性、梗死、鈣化，甚至出血和壞死，從而影響胎盤(pán)功能和胎兒發(fā)育，使胎盤(pán)合成的相應(yīng)物質(zhì)E3水平也降低。

4.2 胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）

IUGR是指子宮內(nèi)的胎兒受到各種不利因素的影響，使其生長(zhǎng)發(fā)育與胎齡大小不相符，主要表現(xiàn)為與相同孕齡的正常胎兒相比體重低，各組織器官細(xì)胞數(shù)目減少或重量降低，胎兒-胎盤(pán)單位功能異常[15]。張建平等[16]檢測(cè)結(jié)果表明，IUGR組的胎盤(pán)絨毛稀少，血管減少，絨毛內(nèi)間質(zhì)增生，部分血管管壁增厚，管腔狹窄，合體滋養(yǎng)細(xì)胞結(jié)節(jié)增生，導(dǎo)致DHEA-S的生成量減少，造成胎盤(pán)合成 E3的量減少。E3是維持正常胎盤(pán)及胎兒發(fā)育的重要因素，其含量減少必將導(dǎo)致胎兒發(fā)育障礙。血清FE3的值從孕32周起開(kāi)始平均水平明顯低于正常組[17]，進(jìn)一步表明，E3合成需胎兒胎盤(pán)單位的參與，血清E3水平可反映胎兒的發(fā)育情況。但由于E3的上升曲線(xiàn)與胎兒生長(zhǎng)曲線(xiàn)相關(guān)，如連續(xù)測(cè)定曲線(xiàn)為“平坦型”，提示胎兒生長(zhǎng)遲緩，應(yīng)及早給予重視，加強(qiáng)對(duì)胎盤(pán)功能監(jiān)測(cè)防止部分死胎的發(fā)生[18]；又由于E3值每天波動(dòng)較大，應(yīng)在一段時(shí)間內(nèi)測(cè)4～5次[19]。

4.3 胎兒宮內(nèi)窘迫（CFD）

CFD是指胎兒在子宮內(nèi)受到某些原因引起的急性或慢性缺氧影響而表現(xiàn)出來(lái)的代謝異常和應(yīng)激性反應(yīng)，其發(fā)生率各家報(bào)道不一，多數(shù)報(bào)道為10%～20%。CFD是高危妊娠所致的嚴(yán)重后果。隨著各種監(jiān)護(hù)手段的應(yīng)用以及對(duì)胎兒窘迫的認(rèn)識(shí)，使其診斷率不斷提高。郭曉春等[20]研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)成熟度為Ⅲ級(jí)的孕婦，其血清E3明顯降低，提示胎盤(pán)功能減退，CFD發(fā)生率升高。張淑莉等[21]指出，血清E3值突然下降達(dá)50%以上或持續(xù)低水平時(shí)，可診斷CFD，應(yīng)結(jié)合其他監(jiān)護(hù)結(jié)果盡快終止妊娠；若FE3值逐下降或下降小于50%時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)護(hù)，若胎兒已成熟宜終止分娩。

4.4 妊娠合并糖尿病

朱慶文等[6]發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，并不是所有的妊娠合并糖尿病孕婦的FE3水平均明顯下降，也存在上升的可能，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。大多數(shù)情況下，孕婦高血糖時(shí)，葡萄糖通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)胎兒，刺激胎兒胰島細(xì)胞產(chǎn)生大量的胰島素、脂肪和糖原，為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育提供了過(guò)量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致出現(xiàn)巨大兒[22]，而胎兒體重與胎盤(pán)大小相關(guān)，所以大體重兒的胎盤(pán)合成代謝能力也增強(qiáng)，從而不會(huì)引起FE3降低。于彩霞等[23]認(rèn)為，孕婦糖尿病使胎盤(pán)血管發(fā)生病變，致胎兒血氧供給不足，隨著胎齡的增大，胎兒的氧耗量不斷增加，會(huì)引起胎兒宮內(nèi)缺氧，致使胎兒發(fā)育遲緩、先天畸形，繼而使E3合成減少。另外，糖尿病孕婦常易發(fā)生胎兒-胎盤(pán)功能急驟變化，致胎兒突然死亡，故需每日監(jiān)測(cè)E3水平[24]。

4.5 過(guò)期妊娠

過(guò)期妊娠時(shí)，血清E3平均值為13.2 μmol/L，明顯低于妊娠足月者，尤其在孕40周后呈緩慢下降趨勢(shì)[24]；如果血清E3值反而升高可排除過(guò)期妊娠，但月經(jīng)周期長(zhǎng)者可能預(yù)產(chǎn)期計(jì)算不準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在妊娠40周開(kāi)始，每周測(cè)定E3值2次，觀察其變化趨勢(shì)，若存在上升趨勢(shì)，說(shuō)明胎盤(pán)功能良好，可等待自然分娩；若持續(xù)低下，說(shuō)明胎盤(pán)功能不良，需密切觀察并在短期內(nèi)終止妊娠[3]。

4.6 胎兒畸形

畸形胎無(wú)腦兒E3值持續(xù)性降低，是由于垂體前葉不發(fā)育，無(wú)足夠的腎上腺皮質(zhì)激素刺激，腎上腺萎縮之故。而當(dāng)胎兒發(fā)育指數(shù)又恢復(fù)正常時(shí)，要高度懷疑無(wú)腦畸形，應(yīng)立即進(jìn)行B超檢查，以排除或確認(rèn)無(wú)腦畸形[25]。

4.7 Ⅲ級(jí)胎盤(pán)

Ⅲ級(jí)胎盤(pán)時(shí)由于組織學(xué)改變，致其胎盤(pán)絨毛發(fā)生不同程度的鈣化、變性及纖維增多，使合體結(jié)節(jié)數(shù)增多，絨毛小動(dòng)脈數(shù)減少，造成供血不足，使E3合成減少，引發(fā)各種并發(fā)癥如胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)，甚至死胎[25-26]。朱麗亞等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ級(jí)胎盤(pán)內(nèi)有廣泛鈣化和纖維素沉著，使胎盤(pán)灌注量、絨毛交換能力下降，E3合成下降；當(dāng)子宮收縮時(shí)可使絨毛間隙血流量進(jìn)一步減少，引起胎兒缺血、缺氧而出現(xiàn)羊水糞染、胎心異常等癥狀，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)及早發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫，盡快終止妊娠。也有研究認(rèn)為，胎盤(pán)鈣化成熟度并不能可靠預(yù)測(cè)胎盤(pán)功能[28]。

4.8 唐氏綜合征

孕中期聯(lián)合檢測(cè)孕婦血清甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）及E3含量并結(jié)合孕齡、體重、B超結(jié)果等因素，可以評(píng)估妊娠婦女產(chǎn)出唐氏綜合征、18-三體綜合征和開(kāi)放性脊柱裂新生兒的風(fēng)險(xiǎn)率[29]。周希亞等[30]研究發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合征胎兒，母體血清和羊水中的FE3水平低于正常對(duì)照組，這與Wald等[31]的研究結(jié)果一致。這可能是由于唐氏綜合征胎兒的腎上腺發(fā)育不成熟，使FE3的前體物質(zhì)——DHEA-S的合成減少，從而導(dǎo)致FE3的合成降低。Androutsopoulos等[32]分析認(rèn)為，孕中期血清三聯(lián)篩查有一定的局限性，需聯(lián)合彩超檢查子宮和胎盤(pán)血流變化，才可以更好地預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

4.9 羊水過(guò)少

羊水過(guò)少發(fā)生率為0.4%～4%，在一定程度上可以反映胎兒宮內(nèi)缺氧情況[28]。羊水過(guò)少孕婦臨產(chǎn)時(shí)子宮收縮直接作用于胎兒和臍帶，易引起CFD和新生兒窒息。羊水量是臨床上決定高危妊娠分娩方式的依據(jù)之一，適宜的分娩方式可降低圍生兒死亡率[33]。羊水量受許多因素影響，但決定因素是胎盤(pán)功能狀態(tài)，可通過(guò)E3值反映，來(lái)作為衡量胎盤(pán)功能的一項(xiàng)可靠指標(biāo)。

綜上所述，孕婦血清E3含量能有效反映胎盤(pán)功能，胎盤(pán)功能檢查可間接了解胎兒宮內(nèi)情況，評(píng)估胎兒儲(chǔ)備能力，為臨床產(chǎn)科干預(yù)提供可靠依據(jù)。隨著檢測(cè)手段和方法的不斷進(jìn)步，對(duì)這種激素研究的不斷深入，連續(xù)多次測(cè)定、動(dòng)態(tài)觀察以及結(jié)合其他輔助檢查綜合分析，其應(yīng)用范圍將不斷擴(kuò)展，有很好的臨床應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2015-03-13 本文編輯：程 銘）