朱紅霞 梁新華 王敏哲 (新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 8300)

2型糖尿病(T2DM)中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)的發(fā)生率很高，尤以肥胖患者居多〔1〕。目前已知體重增加是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素〔2〕。再者，OSAS所致通氣功能障礙可加重胰島素抵抗，使其發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加〔3〕，因此T2DM合并OSAS者可能存在多種心腦血管危險(xiǎn)因素。而利拉魯肽不僅能有效改善胰島B細(xì)胞功能和血糖，還具有減輕體重的作用〔4〕。本研究旨在了解經(jīng)利拉魯肽治療后能否改善肥胖T2DM合并OSAS患者的通氣障礙，為減低患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本院內(nèi)分泌科2009年11月至2013年7月收治的89例合并OSAS的肥胖T2DM患者，已按治療方案的不同分為利拉魯肽組(實(shí)驗(yàn)組)和對(duì)照組，并按以下納排標(biāo)準(zhǔn)篩選。納入標(biāo)準(zhǔn):糖尿病病程半年以上，體重指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2，經(jīng)多導(dǎo)睡眠初篩儀監(jiān)測(cè)，明確合并OSAS的T2DM患者;無吸煙或酗酒史，無心、腦、肺、腎病史，無急慢性感染、病毒性肝炎、消化性潰瘍、結(jié)締組織病、惡性腫瘤近期手術(shù)和急慢性胰腺炎病史。排除標(biāo)準(zhǔn):扁桃體肥大、腺樣體肥大、小下頜畸形、鼻竇炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲、舌體肥大、舌根部淋巴組織增生等呼吸通道存在解剖性狹窄者;某些全身性疾病患者，如甲狀腺功能減低癥、肢端肥大癥、腎上腺皮質(zhì)增生癥、糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷、乳酸酸中毒病、其他內(nèi)分泌疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)。其中實(shí)驗(yàn)組49例患者，男21例，女28例，平均年齡(51.8±9.3)歲，治療前平均空腹血糖為(8.7±2.5)mg/dl，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)為(4.49±1.17)、體重指數(shù)(BMI)為(28.9±1.8)kg/m2、睡眠呼吸紊亂指數(shù)(AHI)為(59.4±16.7)次/h、最低血氧飽和度(LSpO)為(75.3±14.1)%、C反應(yīng)蛋白(CRP)為(3.44±1.02)、血清瘦素(10.0±2.1)μg/L、腫瘤壞死因子(TNF)-α 為(10.9±2.7)ρ·pg－1·ml－1、白細(xì)胞介素(IL)-6 為(24.3±5.1)ρ·pg－1·ml－1、脂聯(lián)素為(5.07±2.2)mg/L;對(duì)照組40例患者的臨床及相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。所有納入研究患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn):參照1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn):測(cè)量身體肥胖程度，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2，根據(jù)2003《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南(試用)》以BMI值≥24為超重，≥28為肥胖。OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn):按照2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)，經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h，或經(jīng)7 h檢測(cè) AHI≥30次/h者，AHI=(呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù))/h。

1.3 治療方案 實(shí)驗(yàn)組患者在口服降糖藥物治療基礎(chǔ)上(除外磺脲類口服降糖藥物)聯(lián)用利拉魯肽0.6 mg，皮下注射，1次/d，1 w后如無不良反應(yīng)則加量至1.2 mg，皮下注射，1次/d，連續(xù)治療16 w。如在治療期間有發(fā)生低血糖者，適當(dāng)調(diào)整口服藥物劑量;有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，退出實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組患者只給予口服降糖藥物治療，同樣除外磺脲類口服降糖藥物。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 所有納入對(duì)象均嚴(yán)格測(cè)定身高、體重，并計(jì)算BMI。于開始治療前日抽取晨起空腹外周靜脈血空腹血糖，測(cè)定用葡萄糖氧化酶法;空腹胰島素(Fins)水平測(cè)定采用放射免疫法(上海合富醫(yī)療科技有限公司);穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法(HOMA)評(píng)估IRI(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×Fins/22.5。采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(澳大利亞Compumedics公司)監(jiān)測(cè)，指標(biāo)有:AHI和LSpO。CRP水平采用散射比濁法測(cè)定(德國西門子公司);采用放射免疫法測(cè)定血清瘦素、TNF-α、IL-6及脂聯(lián)素水平(美國LINCO公司)。所有檢測(cè)指標(biāo)均在兩組16 w的治療方案前后分別測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件，所有數(shù)據(jù)用±s表示，采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析及非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 利拉魯肽對(duì)肥胖T2DM各項(xiàng)臨床參數(shù)的改善情況 對(duì)比16 w治療后兩組合并OSAS糖尿病肥胖患者的空腹血糖、HOMA-IR及BMI后發(fā)現(xiàn)，兩組患者均有不同程度的改善，但較對(duì)照組患者接受了利拉魯肽治療患者的此三項(xiàng)指標(biāo)有進(jìn)一步改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 利拉魯肽對(duì)合并OSAS的肥胖T2DM患者通氣功能的影響 本研究對(duì)患者治療后AHI和LSpO兩項(xiàng)通氣功能相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組未見明顯通氣功能的改善〔AHI(53.3±16.1)次/h，LSpO(78.6±14.7)%〕(P ＞0.05);較對(duì)照組患者，實(shí)驗(yàn)組患者的通氣功能〔AHI(21.7±10.4)次/h，LSpO(90.4±15.9)%〕得到明顯改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 利拉魯肽改善患者通氣功能障礙的可能機(jī)制 實(shí)驗(yàn)組CRP、血清瘦素、TNF-α、IL-6及脂聯(lián)素較治療前有顯著性改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療后的糖尿病臨床參數(shù)及實(shí)驗(yàn)組患者通氣功能改善可能分子機(jī)制相關(guān)指標(biāo)變化比較(±s)

表1 兩組患者治療后的糖尿病臨床參數(shù)及實(shí)驗(yàn)組患者通氣功能改善可能分子機(jī)制相關(guān)指標(biāo)變化比較(±s)

指標(biāo) 對(duì)照組(n=40)實(shí)驗(yàn)組(n=89) P值7.3±1.3 6.7±1.1 0.007 HOMA-IR 4.11±1.01 3.32±0.93 ＜0.001 BMI(kg/m2) 27.6±2.2 24.8±1.5 ＜0.001 CRP － 1.88±0.77 ＜0.001血清瘦素(μg/L) － 7.4±1.9 ＜0.001 NF-α(ρ·pg－1·ml－1) － 6.01±1.8 ＜0.001 IL-6(ρ·pg－1·ml－1) － 14.4±3.7 ＜0.001脂聯(lián)素(mg/L)空腹血糖(mg/dl)－7.51±2.9 ＜0.001 T

3 討論

OSAS是一種常見疾病，以反復(fù)上氣道阻塞導(dǎo)致的低通氣為特點(diǎn)，同時(shí)伴睡眠中頻繁覺醒，導(dǎo)致睡眠片段化，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡〔5〕。具體是指每晚睡眠過程中呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或AHI≥5次/h并伴有嗜睡等癥狀。有資料〔3〕顯示OSAS可導(dǎo)致和加重胰島素抵抗，進(jìn)而發(fā)展為T2DM，所涉及的機(jī)制可能包括交感神經(jīng)活性增強(qiáng)以及下丘腦-垂體-腎上腺功能紊亂;低氧血癥下葡萄糖的無氧酵解增加，糖的利用減少;全身性炎癥反應(yīng);IL-6和TNF-α升高;瘦素水平升高、脂聯(lián)素水平降低等脂肪細(xì)胞因子變化;睡眠結(jié)構(gòu)紊亂;胰島素樣生長因子-1(IGF-1)產(chǎn)生減少;氧化應(yīng)激損傷胰島B細(xì)胞。

OSAS是一種全身性疾病，可造成多器官損害，其中最重要的是心腦血管損害〔6〕。T2DM患者中OSAS發(fā)病率為2%～4%〔1〕，其中肥胖者居多。并且OSAS與糖代謝相互影響，OSAS發(fā)生糖耐量異常和T2DM的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且T2DM合并OSAS者血糖控制更差，存在多種心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。有研究〔7〕顯示，在肥胖糖尿病患者中有86%患有 OSAS，其中30.5%為中度OSAS，22.6%為重度OSAS。因肥胖患者常伴肥胖、頸圍增大、過多脂肪在上氣道后壁堆積，使上氣道變窄，大量研究證據(jù)已證實(shí)，在任何年齡組，肥胖是OSAS最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一，體重的改變可直接影響OSAS的嚴(yán)重程度〔8〕。而肥胖也是 T2DM 最常見的伴發(fā)疾病，研究〔9〕表明80%糖尿病者中存在肥胖。體重增加是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，可降低患者的生活質(zhì)量，降低患者對(duì)治療方案的依從性。肥胖是糖尿病最常見的共患疾病，并且本身也是一系列并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素〔2〕，肥胖的糖尿病患者中體重減輕可改善血糖控制和胰島素敏感性，并降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。大量流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，肥胖、胰島素抵抗與T2DM的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，但其具體機(jī)制尚未明了，胰島素抵抗、炎癥等多種因素可能參與其中。

因此，對(duì)于肥胖T2DM合并OSAS患者，減輕體重具有非常重要的意義。利拉魯肽為此類糖尿病提供了一種新的選擇。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，GLP-1受體分布于很多器官，包括胰腺、腎、心臟、胃、肺、小腸、垂體、內(nèi)皮以及部分外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。GLP-1與胰腺B細(xì)胞上的GLP-1受體結(jié)合后，刺激胰島素以葡萄糖濃度依賴性方式分泌，對(duì)胰高糖素的分泌發(fā)揮葡萄糖依賴性的抑制作用。利拉魯肽是一種GLP-1類似物，其可以結(jié)合并激活GLP-1受體。大量基礎(chǔ)研究〔4〕證實(shí)，利拉魯肽能夠抑制B細(xì)胞凋亡、增加B細(xì)胞數(shù)量、恢復(fù)B細(xì)胞功能，并且改善第一時(shí)相胰島素分泌、增加B細(xì)胞最大胰島素分泌能力和抑制胰升血糖素分泌。本研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療后無論是空腹血糖水平、胰島素敏感性，還是患者體重均有不同程度的顯著性改善，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可能通過改善OSAS通氣功能障礙進(jìn)而改善胰島素抵抗的機(jī)制。

我們知道，胰島素抵抗是OSAS導(dǎo)致糖代謝異常的關(guān)鍵因素，而OSAS致胰島素抵抗的原因除低氧所致的交感興奮外，還包括炎癥因子的增加、氧化應(yīng)激的增加以及脂肪組織因子的紊亂。多項(xiàng)研究證實(shí)，持續(xù)氣道正壓通氣(CAPA)治療可以使OSAS患者夜間和次日的糖化血紅蛋白水平下降、血糖波動(dòng)范圍減小并趨于穩(wěn)定、胰島素敏感性增強(qiáng)〔10，11〕。本研究提示利拉魯肽可能通過改善炎癥因子和脂肪組織因子等分子機(jī)制進(jìn)而達(dá)到改善通氣功能障礙和胰島素抵抗的作用。

1 Lavie P，Herer P，Peled R，et al.Mortality in sleep apnea patients:a multivariate analysis of risk factors〔J〕.Sleep，1995;18(3):149-57.

2 劉新民，齊今吾，楊曉鳳，等.內(nèi)分泌疾病鑒別診斷與治療學(xué)〔M〕.北京:人民軍醫(yī)出版社，2009:326.

3 Schulz R，Grebe M，Eisele HJ，et al.Obstructive sleep apnea-related cardiovascular disease〔J〕.Med Klin(Munich)，2006;101(4):321-7.

4 Nadkarni P，Chepurny OG，Holz GG.Regulation of glucose homeostasis by GLP-1〔J〕.Prog Mol Biol Transl Sci，2014;121:23-65.

5 Rosario IC.Obstructive sleep apnea:a review and update〔J〕.Minn Med，2011;94(11):44-8.

6 Noman D，Loredo JS.Obstructive sleep apnea in orderadults〔J〕.Clin Geriatr Med，2008;24(1):151-65.

7 Foster GD，Sanders MH，Millman R，et al.Obstructive sleep spnea among obese patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2009;32(6):1017-9.

8 Peppard PE，Young T，Palta M，et al.Longitudinal study of moderate weight change and sleep-disordered breathing〔J〕.JAMA，2000;284(23):3015-21.

9 李 強(qiáng)，潘紅艷.糖尿病治療過程中的臨床難題-長期有效控制體重〔J〕.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2009;29(3):215-7.

10 Steiropoulos P，Papanaa N，Nena E，et al.Markers of glycemic control and insulin resistance in non-diabetic patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome:Does adherence to CPAP treatment improve glycemic control〔J〕.Sleep Med，2009;10(8):887-91.

11 Cuhadaroglu C，Utkusavas A，Oztttrk L，et al.Effects of nasal CPAP treatment on insulin resistance，lipid profile，and plasma Leptin in sleep apnea〔J〕.Lung，2009;187(2):75-81.