涂德幸 胡小雄 詹建明 范惠珍 鄧云梅

高病毒載量E抗原陽性慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

涂德幸 胡小雄 詹建明 范惠珍 鄧云梅

目的 探討高病毒載量E抗原（HBeAg）陽性慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療策略。方法 將171例高病毒載量的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者隨機分為3組，A組（n=46）單用干擾素α-2b治療，B組（n=42）應(yīng)用干擾素α-2b與阿德福韋酯初始聯(lián)合治療，C組（n=83）應(yīng)用干擾素α-2b治療26周后進行評估，應(yīng)答較佳者（C1組，n=36）繼續(xù)單用干擾素治療，應(yīng)答不佳者（C2組，n=47）加用阿德福韋酯治療。各組患者的干擾素均于52周后停藥，繼續(xù)隨訪至104周，阿德福韋酯持續(xù)口服至104周。觀察各組的生化學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)和聯(lián)合應(yīng)答率。結(jié)果 治療后26、52、104周，聯(lián)合用藥組的病毒學(xué)應(yīng)答率均高于干擾素單藥組（均P＜0.001）。治療后104周，觀察組（B組、C1組和C2組）的生化學(xué)應(yīng)答率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均高于對照組（P=0.014，P=0.024），其中B組的聯(lián)合應(yīng)答率亦顯著高于A組（P=0.027）。各組患者治療期間未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。結(jié)論 相對于單用干擾素，聯(lián)合阿德福韋酯治療高病毒載量HBeAg陽性慢性乙型肝炎能夠獲得更高的應(yīng)答率。

病毒性肝炎;乙型；干擾素；阿德福韋酯；療效

目前的乙型肝炎抗病毒治療方案對于高病毒載量的乙型肝炎病毒E抗原（HBeAg）陽性慢性乙型肝炎患者存在一定的局限性。中外指南均明確指出，治療前乙型肝炎病毒（HBV）DNA低水平（中國指南＜4×107IU/mL，歐洲指南＜2×108IU/mL）是干擾素治療應(yīng)答的陽性預(yù)測因素[1-2]。然而，對于高病毒載量患者的治療，各大指南尚無明確的指導(dǎo)性意見。這類患者通常年輕，絕大部分為母嬰傳播，剛剛突破免疫耐受，病毒載量較高（＞1×107IU/mL），轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)或間斷輕中度升高，免疫活躍狀態(tài)尚不穩(wěn)定，單獨使用干擾素治療效果欠佳。因為年輕，且面臨升學(xué)、就業(yè)、結(jié)婚、生育等問題，這類患者通常不愿意接受長療程的核苷（酸）類似物治療。那么，探索一種新的、行之有效的治療策略，優(yōu)化治療效果，對于這類患者顯得尤為重要。本研究擬探討干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療高病毒載量的HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以年輕、高病毒載量、HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者為觀察對象，并排除其他合并癥或免疫干擾因素。入選病例來自本院2012年7月～2013年6月肝病科住院患者，均簽署知情同意書。

1.1.1 病例入選標準 （1）年齡16～35歲，男女不限；（2）HBsAg陽性＞6個月；（3）HBeAg陽性；（4）HBV DNA＞1×107IU/mL；（5）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平2～10倍正常值上限（ULN）；或：轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或間斷升高1～2ULN超過6個月；或：盡管轉(zhuǎn)氨酶水平＜2ULN，但肝穿刺病理顯示炎癥活躍（≥G2）；（6）既往未接受過抗HBV藥物治療；（7）無腎臟器質(zhì)性疾病或功能障礙，血肌酐水平正常。

1.1.2 病例排除標準 （1）妊娠或近2年內(nèi)有生育要求者；（2）合并其他肝炎病毒（甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒）或人類免疫缺陷病毒感染；（3）合并其他肝病，如藥物性肝損害、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等；（4）失代償期肝硬化；（5）合并甲狀腺功能亢進、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫性疾??；（6）合并心、肺、腎、血液系統(tǒng)等重要臟器功能障礙或器質(zhì)性病變；（7）惡性腫瘤；（8）既往有癲癇病史或精神障礙者（如抑郁癥）；（9）半年內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或腫瘤化療藥物者；（10）治療前中性粒細胞＜1.0×109/L，和（或）血小板＜50×109/L，和（或）轉(zhuǎn)氨酶＞10ULN，和（或）總膽紅素＞51μmol/L。

1.2 分組與治療方法 按照1∶1∶2原則，將200例符合上述標準的病例隨機分為A、B、C 3組，治療26周后根據(jù)應(yīng)答狀況將C組再進一步分為C1和C2兩個亞組。治療及隨訪過程中，A組有4例、B組有8例、C組有17例患者因為各種原因中途退出研究。各組治療方法如下。

1.2.1 A組 即對照組（n=46），普通干擾素組α-2b注射液（北京凱因生物技術(shù)有限公司，國藥準字S20030032）5MU IM QOD，療程52周。停藥后隨訪至104周。

1.2.2 B組 初始聯(lián)合組（n=42），即接受上述干擾素治療方案的同時，服用阿德福韋酯片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20080032）10mg PO QD。52周停用干擾素，繼續(xù)口服阿德福韋酯治療至104周。

1.2.3 C組 優(yōu)化治療組（n=83），即接受上述干擾素治療方案26周后，進行初始評估，出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換或HBV DNA較基礎(chǔ)值下降≥2log10IU/mL（設(shè)為C1組，n=36），則繼續(xù)干擾素單藥治療至52周，然后停藥隨訪至104周；若未出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換且HBV DNA較基礎(chǔ)值下降＜2log10IU/ mL（設(shè)為C2組，n=47），則加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，52周后停用干擾素，繼續(xù)口服阿德福韋酯至104周。

1.3 臨床檢測 各項檢測均由本院檢驗科進行，采用全自動五分類血液分析儀（日本Sysmex XT-2000i）進行血細胞分析；全自動生化分析儀（日本Olympus AU2700）檢測ALT等生化指標；酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測HBV血清標志物（上?？迫A生物工程股份有限公司）；實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）法檢測HBV DNA載量（中山大學(xué)達安基因股份有限公司），檢測下限100 IU/mL。

1.4 應(yīng)答判定標準 抗病毒治療應(yīng)答的判定標準主要有病毒學(xué)應(yīng)答、免疫學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答和聯(lián)合應(yīng)答。生化學(xué)應(yīng)答指血清ALT和AST恢復(fù)正常，即ALT＜50U/L、AST＜40U/L；病毒學(xué)應(yīng)答指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，早期（治療后26周）病毒學(xué)應(yīng)答指HBV DNA較基線下降≥2log10IU/mL；免疫學(xué)應(yīng)答指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；聯(lián)合應(yīng)答指治療后ALT恢復(fù)正常，且HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[3]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。HBV DNA數(shù)據(jù)經(jīng)常用對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行比較分析。計量資料以“x±s”表示，采用單向方差分析進行比較。計數(shù)資料比較采用

Pearson χ2檢驗，若單元格理論頻數(shù)小于5，則采用Fisher’s精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人群基線資料 研究納入高病毒載量的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者171例，其中男118例，女53例，平均年齡（26.3±5.5）歲，平均轉(zhuǎn)氨酶水平（221.4±109.0）U/L，平均HBV DNA水平（7.8±0.5）log10IU/mL。3組人群治療前各項資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 研究人群的基線臨床資料特征

2.2 治療后26周應(yīng)答狀況 治療26周，3組患者的生化學(xué)應(yīng)答率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和聯(lián)合應(yīng)答率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而B組的病毒學(xué)應(yīng)答率顯著高于另外2組（均P＜0.001）。見表2。其中C組有36例HBV DNA值較基線水平下降＞2log10IU/mL，下一階段進入C1組，繼續(xù)單用干擾素治療至52周；剩余47例患者病毒學(xué)應(yīng)答不佳，下一階段進入C2組，加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。

表2 治療后26周各組患者治療應(yīng)答狀況比較（%）

2.3 治療后52周應(yīng)答狀況 治療后52周病毒學(xué)應(yīng)答率（HBV-DNA＜100IU/mL患者的比例）B組顯著高于A組（95.2% vs 37.0%,P＜0.001）、C1組（95.2% vs 44.4%,P＜0.001）和C2組（95.2% vs 78.7%,P=0.023），而C2組亦顯著高于A組（78.7% vs 37.0%,P＜0.001）和C1組（78.7% vs 44.4%,P=0.001），即聯(lián)合用藥組的病毒學(xué)應(yīng)答率均高于干擾素單藥組（4組整體比較P＜0.001）。聯(lián)合應(yīng)答率B組、C1組和C2組略高于對照組（A組），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.321）。見表3。

表3 治療52周各組患者治療應(yīng)答狀況比較[%(n)]

2.4 治療后104周應(yīng)答狀況 治療后104周，3個觀察組的生化學(xué)應(yīng)答率、病毒學(xué)應(yīng)答率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于對照組（P值分別為0.014，0.001和0.024）。病毒學(xué)應(yīng)答率，B組顯著高于A組（95.2% vs 28.3%,P＜0.001）和C1組（95.2% vs 38.9%,P＜0.001），C2組亦顯著高于A組（97.9% vs28.3%,P＜0.001）和C1組（97.9% vs 38.9%,P＜0.001）。生化學(xué)應(yīng)答率：B組（97.6% vs 80.4.4%,P=0.011）和C2組（95.7% vs 80.4.4%,P=0.022）均顯著高于A組。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：B組（40.5% vs 17.4%,P=0.016）、C1組（47.2% vs 17.4%, P=0.004）和C2組（38.3% vs 17.4%,P=0.025）均顯著高于A組。聯(lián)合應(yīng)答率：4組整體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.160），但分層進行兩兩比較時B組顯著高于A組（P=0.027），而C1組與A組比較（P=0.267）、C2組與A組比較（P=0.093），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 治療104周各組患者治療應(yīng)答狀況比較[%(n)]

2.5 不良反應(yīng)與不良事件 干擾素治療初期，96%患者（164例）均出現(xiàn)不同程度發(fā)熱、頭痛、肌肉和關(guān)節(jié)酸痛等流感樣癥狀；79%患者（135例）出現(xiàn)一過性骨髓抑制，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少；8例患者出現(xiàn)皮疹；1例患者出現(xiàn)輕度甲狀腺功能減退。上述不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后，均能繼續(xù)耐受治療。其中A組有3例患者、C1組有1例患者干擾素治療期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（＞10ULN），經(jīng)短暫停用干擾素及護肝治療后好轉(zhuǎn)。

所有口服阿德福韋酯的患者均未出現(xiàn)腎功能損害、繼發(fā)性范可尼綜合征等不良反應(yīng)。其中B組有2例患者、C2組有1例患者治療至78周時出現(xiàn)病毒學(xué)突破，經(jīng)檢測證實存在阿德福韋酯耐藥，給予加用恩替卡韋治療后至104周檢測病毒低于檢測下限，未出現(xiàn)生化學(xué)突破。

A組有5例，C1組有2例患者在52～104周隨訪期間出現(xiàn)病毒學(xué)突破、轉(zhuǎn)氨酶升高（P=0.303）（A組與C1組出現(xiàn)病毒學(xué)突破及轉(zhuǎn)氨酶升高患者的比例的比較），考慮肝炎復(fù)發(fā)后改為口服恩替卡韋治療。其余無其他嚴重不良事件。

3 討論

我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[1]?？笻BV治療的策略有兩種：即注射干擾素和口服核苷（酸）類似物（NA）。前者具有免疫調(diào)節(jié)和抑制病毒復(fù)制的雙重功效，但須符合較嚴格的治療指征，且副作用相對較多；后者抑制病毒復(fù)制的效果明顯，但面臨療程較長、治療終點不確定、長期治療過程中出現(xiàn)耐藥及停藥后復(fù)發(fā)等問題。

然而，對那些病毒載量高的HBeAg陽性慢性乙型肝炎，干擾素治療效果通常應(yīng)答不佳[3]，或療效不持久，停藥后容易復(fù)發(fā)。而這部分患者通常年輕，面臨升學(xué)等一系列問題，不愿意接受長療程的核苷（酸）類似物治療。因此，我們探索了干擾素聯(lián)合阿德福韋酯的策略，以期提高有效率，縮短療程。結(jié)果顯示，無論是初始聯(lián)合，還是經(jīng)干擾素治療優(yōu)化選擇后疊加阿德福韋酯，其病毒學(xué)應(yīng)答率均顯著優(yōu)于干擾素單藥治療。隨訪至104周，觀察組的生化學(xué)應(yīng)答率、免疫學(xué)應(yīng)答率均優(yōu)于對照組（P＜0.05），其中B組的聯(lián)合應(yīng)答率亦高于對照組（P=0.027），提示聯(lián)合治療有效，與既往研究報道結(jié)果相符[4-5]。而且，隨訪至104周，C1組的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于A組（P=0.004），提示通過26周單用干擾素的篩選評估，可以遴選出部分潛在對干擾素應(yīng)答較好的病例，這部分病例繼續(xù)干擾素足療程治療，可以獲得更佳的應(yīng)答率。而對于那部分干擾素應(yīng)答不佳的病例（C2組），加用阿德福韋酯口服后，亦可獲得相對較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（38.3%）和聯(lián)合應(yīng)答率（29.8%）。

當然，也有學(xué)者嘗試過干擾素聯(lián)合或序貫其他NA治療，如拉米夫定[6]、替比夫定[7]、恩替卡韋[8]，結(jié)論不一，究竟聯(lián)合哪種藥物更有效，尚無頭對頭研究結(jié)果可對比。

總之，干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療高病毒載量的HBeAg陽性慢性乙型肝炎，取得了較好的治療效果，為部分難治性乙型肝炎提供了一種新的方案選擇。

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Objective To investigate the optimization of treatment strategies with high viral load E antigen (HBeAg) positive chronic. Methods HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with high viral load 171 cases were randomly divided into three groups, A group (n=46) alone interferon α-2b treatment, group B (n=42) with interferon α- 2b and adefovir initial combination therapy, after the group C (n=83) treatment with interferon α-2b 26 weeks to assess response preferred by (C1 group, n=36) to continue treatment with interferon alone, in poor response (C2 group, n=47) plus adefovir. Patients in each group were in the 52 weeks of interferon after stopping, continued follow-up to 104 weeks of adefovir dipivoxil orally to 104 weeks duration. Observed biochemical each group, virology, immunology and joint response rate. Results 26,52,104 weeks, virologic response rate of the combination group after treatment is higher than the interferon monotherapy group (P＜0.001). 104 weeks after treatment, the observation group (group B, C1 group and C2 group) biochemical response rate, HBeAg seroconversion rate was higher (P= 0.014, P=0.024), in which the combined response rate of group B also A group was significantly higher (P=0.027). No serious adverse reactions occur during treatment of patients in each group. Conclusion With respect to interferon alone, the United adefovir high viral load HBeAg positive chronic hepatitis B can get a higher response rate.

Vird hepatitis; Hepatitis B; Interferons; Adefovir; Efficacy

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.35.001

江西省科技支撐計劃（20122BBG70109） 宜春市科技支撐計劃（JXYC2014KSB015）

江西 336000 江西省宜春市人民醫(yī)院感染科 （涂德幸 胡小雄詹建明 范惠珍 鄧云梅）

胡小雄 E-mail：huxiaoxiong99@126.com