崔銀風(fēng) 張莉蕓 張改連 許珂 馬丹 郭東強(qiáng) 閆俊榮
中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎血清Dickkopf-1表達(dá)及相關(guān)性分析
崔銀風(fēng) 張莉蕓 張改連 許珂 馬丹 郭東強(qiáng) 閆俊榮
目的 通過檢測中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(ax-SpA)患者血清Dickkopf-1(DKK-1)水平,并進(jìn)行相關(guān)性分析。方法 (1)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測71例初次就診ax-SpA患者[其中51例強(qiáng)直性脊柱炎(AS)和20例非放射中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(nr-axSpA)]、疾病對(duì)照組34例(其中14例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、10例骨關(guān)節(jié)炎和10例痛風(fēng)患者)和15例健康人,分別檢測血清DKK-1水平;(2)根據(jù)HLA-B27表達(dá)情況,將ax-SpA患者分為陽性組(48例)和陰性組(23例);按照修訂紐約放射學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),AS患者分為Ⅱ級(jí)(16例)、Ⅲ級(jí)(12例)和Ⅳ級(jí)(23例),比較不同分組血清DKK-1的表達(dá)差異;(3)分析血清DKK-1水平與ax-SpA患者臨床指標(biāo)、炎性指標(biāo)及影像學(xué)評(píng)分的相關(guān)性。結(jié)果 (1)AS患者血清DKK-1水平[(2133.9±432.9)ng/L]高于疾病對(duì)照組(RA、OA和Gout患者)和健康人[(1718.7±260.4)ng/L],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而低于nr-axSpA患者[(2303.9±289.4)ng/ L],差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)ax-SpA患者HLA-B27陽性血清DKK-1水平[(2150.47±440.9)ng/L]低于HLA-B27陰性患者[(2418.8±319.5)ng/L],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AS患者放射學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅳ級(jí)血清DKK-1水平[(1878.91±285)ng/L]低于Ⅱ級(jí)[(2248.18±365.53)ng/L],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而Ⅲ級(jí)血清DKK-1水平分別與Ⅱ級(jí)[(2248.18±365.53)ng/L]、Ⅳ級(jí)[(1878.91±285)ng/L]比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)血清DKK-1水平與
ax-SpA患者病程(r=-0.424,P=0.0001)、BASMI(r=-0.264,P=-0.026)和AS患者mSASSS評(píng)分(r=-0.581,P=0.023)呈負(fù)相關(guān),而與ax-SpA患者臨床指標(biāo)、炎性指標(biāo)及SPARCC評(píng)分無相關(guān)性。結(jié)論 血清DKK-1水平隨著漸進(jìn)骨化程度的加重呈下降趨勢,可能是AS發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直和骨贅形成的一個(gè)重要因素;血清DKK-1水平可以作為評(píng)價(jià)AS骨化程度的潛在生物學(xué)標(biāo)志物之一。
強(qiáng)直性脊柱炎;中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎;Dickkopf-1;骶髂關(guān)節(jié)X線;骶髂關(guān)節(jié)磁共振成像
中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(axial spondyloarthropathy,ax-SpA)累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱為主,包括強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)和非放射中軸型脊柱關(guān)節(jié)?。╪on-radiogrphic axial spondyloarthropathy,nr-axSpA)。AS是一種慢性炎性風(fēng)濕性疾病,疾病進(jìn)展情況個(gè)體差異很大所以尋找預(yù)測疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物非常必要。其中12% nr-axSpA患者在2年內(nèi)進(jìn)展為AS[1],有學(xué)者認(rèn)為AS和nr-axSpA是一種疾病(ax-SpA)的兩個(gè)階段[2],但一些數(shù)據(jù)顯示一部分比例的中軸型SpA患者可能永遠(yuǎn)不會(huì)出現(xiàn)X線骶髂關(guān)節(jié)炎。有的AS患者在發(fā)病短期內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)融合和脊柱強(qiáng)直,而有些患者長期患病卻未出現(xiàn)骨化現(xiàn)象。漸進(jìn)性骨化必然導(dǎo)致AS患者致畸致殘,不僅造成勞動(dòng)力的喪失,而且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前AS骨化機(jī)制尚未明確,初始階段顯示為骨吸收,成骨的晚期階段則主要由Wnt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控并介導(dǎo)新骨形成。DKK-1是Wnt信號(hào)通路的抑制因子。已有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究表明,封閉DKK-1發(fā)生骶髂關(guān)節(jié)強(qiáng)直的現(xiàn)象[3]。DKK-1也參與以骨形成為原型的疾病即AS骨重塑的發(fā)病過程中。目前DKK-1與ax-SpA的相關(guān)研究較少,為了幫助臨床判斷病情進(jìn)展提供依據(jù),我們?cè)O(shè)立了此項(xiàng)研究。本研究探討血清DKK-1在ax-SpA患者的表達(dá)以及相關(guān)性分析。
1.1 一般資料 本研究收集2013年5月~2014年1月就診于山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院的51例AS患者和20例nr-axSpA患者臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料(包括1個(gè)月之內(nèi)的骶髂關(guān)節(jié)X線和MRI)。由專業(yè)放射科及磁共振成像醫(yī)師閱片,其中20例AS患者脊柱X線片顯示骨贅形成,行修改Stoke強(qiáng)直性脊柱炎脊柱評(píng)分(mSASSS評(píng)分)[4]和
42例ax-SpA患者M(jìn)RI示骶髂關(guān)節(jié)面骨髓水腫,采用加拿大脊柱關(guān)節(jié)病研究協(xié)會(huì)評(píng)分(SPARCC評(píng)分)[5],并記錄評(píng)分情況。AS診斷符合修訂紐約標(biāo)準(zhǔn)并有放射學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎(至少雙側(cè)Ⅱ級(jí)或單側(cè)Ⅲ級(jí))和nr-axSpA診斷符合ax-SpA的分類標(biāo)準(zhǔn)但無X線骶髂關(guān)節(jié)炎。納入疾病對(duì)照組(14例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、10例骨關(guān)節(jié)炎和10例痛風(fēng))和健康對(duì)照(15例),均在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。51例AS患者和20例nr-axSpA患者,男性所占比例分別為78.4%(40例)和45%(9例),平均年齡分別為(35.68±13.62)歲和(30.85±11.22)歲,平均病程分別為(8.78±7.25)年和(4.49±3.01)年,HLA-B27陽性所占比例分別為74.5%(38例)和50%(10例)。
1.2 研究方法
1.2.1 標(biāo)本采集 收集所有患者和健康者外周靜脈血均為清晨空腹抽取,在4℃下處理血液標(biāo)本,2h內(nèi)盡快分離血清。3000轉(zhuǎn)離心10min,將血清分裝并長期儲(chǔ)存在-80℃冰箱保存,備用。
1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法 使用ELISA法檢測所有研究對(duì)象血清DKK-1水平,DKK-1試劑盒購自上海源葉生物公司,實(shí)驗(yàn)步驟根據(jù)說明書進(jìn)行。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)計(jì)量資料采用“±s”表示。結(jié)果滿足正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn),計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析,多組比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用LSD法,計(jì)量資料之間相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 ax-SpA患者與不同關(guān)節(jié)炎疾病和健康者血清DKK-1表達(dá)差異 本研究AS組血清DKK-1水平高于RA組、OA組、Gout組和NC組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而低于nr-axSpA組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。
2.2 ax-SpA患者HLA-B27表達(dá)與血清DKK-1水平差異 48例HLA-B27陽性ax-SpA患者和23例HLA-B27陰性患者,HLA-B27陽性患者血清DKK-1水平低于HLA-B27陰性患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表1 中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者與疾病對(duì)照組和健康對(duì)照組血清±s)
表1 中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者與疾病對(duì)照組和健康對(duì)照組血清±s)
注:與nr-axSpA組比較F=7.146,aP=0.101;與RA組比較F=11.76,aP=0.007;與OA組比較F=3.696,aP=0.009;與Gout組比較F=1.109,aP<0.0001;與NC組比較F=9.53,aP=0.001
M±SDAS(n=51)nr-axSpA(n=20)RA(n=14)DKK-12133.9±432.9a2303.9±289.41808.7±218.3 M±SDOA(n=10)Gout(n=10)NC(n=15)DKK-11457.3±644.81556.0±357.21718.7±260.4
表2 中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者不同HLA-B27表達(dá)血清DKK-1水平比較(±s,ng/L)
表2 中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者不同HLA-B27表達(dá)血清DKK-1水平比較(±s,ng/L)
注:與HLA-B27陰性相比,aP=0.011
實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)例數(shù)DKK-1 HLA-B27陽性482150.47±440.9aHLA-B27陰性232418.8±319.5
2.3 AS患者放射學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎與血清DKK-1水平差異 AS患者不同放射學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎分級(jí)血清DKK-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ⅱ級(jí)分別與Ⅳ級(jí)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),Ⅲ級(jí)分別與Ⅱ和Ⅳ級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。
表3 強(qiáng)有性脊柱炎患者不同X線骶髂關(guān)節(jié)炎分級(jí)血清DKK-1水平比較(ng/L)
2.4 ax-SpA患者血清DKK-1水平與臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析 71例ax-SpA患者基線時(shí)血清DKK-1水平與臨床指標(biāo)及炎性指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果顯示:血清DKK-1水平與病程(r=-0.424,P=0.0001)、BASMI(r=-0.264,P=0.026)呈負(fù)相關(guān);與年齡、BASDAI、脊柱痛、脊柱炎癥、PGA、夜間痛、BASFI、EI、擴(kuò)胸度、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、ESR和CRP無關(guān)。見表4。
表4 71例中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者基線時(shí)血清DKK-1水平與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析(ng/L)
基線時(shí)血清DKK-1水平與影像學(xué)評(píng)分相關(guān)分析結(jié)果顯示:20例AS患者血清DKK-1水平與mSASSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.581,P=0.023),與42例ax-SpA患者SPARCC評(píng)分無關(guān)(r=-0.23,P=0.143)。見圖1。
本研究檢測了血清DKK-1水平與ax-SpA患者疾病活動(dòng)、炎癥反應(yīng)和影像學(xué)評(píng)分的相關(guān)性。血清DKK-1在AS患者體內(nèi)的表達(dá)尚未達(dá)成一致結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)AS患者DKK-1水平高于正常人[6]。而有相反研究發(fā)現(xiàn)AS患者血清DKK-1水平低于健康人,認(rèn)為低水平DKK-1與新骨形成有關(guān)[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)AS患者與正常人血清DKK-1水平無差異[8]。本研究發(fā)現(xiàn)AS患者DKK-1水平高于健康人,也高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)患者(P<0.05),而低于nr-axSpA患者(P>0.05)。
HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠與蛋白多糖BALB/c小鼠模型對(duì)比,兩者均發(fā)生脊椎融合;與雄性DBA小鼠模型對(duì)比,兩者先前均無侵蝕之后均發(fā)生外周關(guān)節(jié)強(qiáng)直性病變二者先前均無侵蝕之后均發(fā)生外周關(guān)節(jié)強(qiáng)直性病變[9-10]。HLA-B27可能參與中軸關(guān)節(jié)和外周關(guān)節(jié)強(qiáng)直發(fā)生。研究表明血清DKK-1水平HLA-B27陽性患者比HLA-B27陰性患者是減少的,而BASRI-S和mSASSS評(píng)分顯著增加[11]。本研究發(fā)現(xiàn)ax-SpA患者HLA-B27陽性患者血清DKK-1水平低于HLA-B27陰性患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。支持Heba的研究HLA-B27陽性患者可能DKK-1低表達(dá)或是AS患者關(guān)節(jié)強(qiáng)直和脊柱骨贅形成的另一個(gè)病理生理因素。
圖1 DKK-1與 mSASSS評(píng)分相關(guān)性
Diarra[12]在關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型給予一種DKK-1拮抗劑,與對(duì)照組相比,表明阻斷DKK-1骨侵蝕可以完全抑制,但有趣的是發(fā)現(xiàn)有骨贅形成。Uderhardt等[3]使用TNFtg小鼠探索DKK-1在骶髂關(guān)節(jié)炎的作用,給予抗DKK-1單克隆抗體的這些小鼠發(fā)現(xiàn)骨侵蝕減弱而逐漸出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)融合。免疫組化分析顯示,封鎖DKK-1,骶髂關(guān)節(jié)內(nèi)β-連環(huán)蛋白量高度上調(diào),提示DKK-1抑制導(dǎo)致Wnt信號(hào)增強(qiáng),隨后出現(xiàn)新骨形成。A國內(nèi)單振興等[13]檢測22例早期AS患者和25例中晚期AS患者血清DKK-1水平,認(rèn)為中晚期血清DKK-1水平降低于早期患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅳ級(jí)與Ⅱ級(jí)血清DKK-1水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),Ⅲ級(jí)分別與Ⅱ和Ⅳ級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為血清DKK-1表達(dá)隨著骨化程度加重呈下降趨勢,可能是AS發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直和骨贅形成的一個(gè)重要因素。
Korkosz[14]檢測50例AS患者血清DKK-1水平疾病活動(dòng)組(BASDAI≥4分)高于低疾病活動(dòng)組(BASDAI<4分)和健康對(duì)照組,兩組在頸椎和腰椎X線上mSASSS評(píng)分無差別,認(rèn)為AS高度疾病活動(dòng)可能與新骨形成不相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)aSpA患者血清DKK-1水平與病程、BASMI呈負(fù)相關(guān),與其他指標(biāo)年齡、BASDAI、脊柱痛、脊柱炎癥、PGA、夜間痛、BASFI、EI、擴(kuò)胸度和關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)無相關(guān)性。AA炎癥與骨重塑之間的聯(lián)系還未得到充分的解釋。有研究認(rèn)為AS炎癥與新骨形成之間的關(guān)系,認(rèn)為二者是疾病獨(dú)立的過程[15]。有研究認(rèn)為基線時(shí)的炎癥與骨贅形成有關(guān),與炎癥持續(xù)存在相比,炎癥已得到控制的病例骨贅形成更常出現(xiàn)于邊緣[16]。Gisela[11]認(rèn)為Wnt信號(hào)通路拮抗劑DKK-1表達(dá)與急性時(shí)相反應(yīng)物無關(guān)聯(lián)。AS患者在接受TNF-α抑制劑治療,CRP值下降與DKK-1水平變化無相關(guān)性[17]。本研究檢測血清DKK-1水平與炎癥反應(yīng)如ESR、CRP及SPARCC評(píng)分無關(guān),支持炎癥反應(yīng)與骨化形成可能并不緊密相關(guān)的觀點(diǎn)。
有研究認(rèn)為AS患者血清DKK-1水平與mSASSS評(píng)分無相關(guān)性[17]。Heiland等[11]研究65例AS患者,在基線時(shí)功能性DKK-1水平在無骨贅形成組高于骨贅形成組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;隨訪了31例無骨贅形成患者2年,無新骨形成的患者DKK-1水平明顯高于有新骨形成的患者,DKK-1與另一個(gè)Wnt拮抗劑如硬化蛋白水平呈正相關(guān),與CRP無關(guān),但與脊柱放射學(xué)評(píng)分(mSASSS)呈負(fù)相關(guān)。本研究對(duì)20例AS患者X線顯示脊柱骨贅形成(mSASSS)評(píng)分,發(fā)現(xiàn)DKK-1與mSASSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān),可以作為評(píng)價(jià)AS骨化程度潛在生物學(xué)標(biāo)志物之一。
綜上所述,研究認(rèn)為血清DKK-1在AS患者異常表達(dá),本研究局限于橫斷面研究,仍需擴(kuò)大樣本長期隨訪研究。并進(jìn)一步研究確定是DKK-1或是其他Wnt拮抗劑用于預(yù)測新骨形成的進(jìn)展。另一方面,增強(qiáng)或者恢復(fù)AS患者DKK-1的功能,可能下調(diào)Wnt信號(hào)通路,可開發(fā)一種抑制新骨形成的方法,DKK-1在AS的功能作用仍需進(jìn)一步研究。
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Objective To detect serum levels of DKK-1(Dickkopf-1) in axial spondyloarthropathy (ax-SpA) and correlation analysis. Methods (1) Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect 71 cases of patients with initial visiting ax-SpA [including 51 cases of ankylosing spondylitis (AS) and 20 cases of non- radiology axial spondyloarthropathy (nr-axSpA)] and serum levels of DKK-1 in disease control groups (14 cases of RA, 10 patients of OA and 10 cases of gout patients) and 15 cases of healthy control group; (2)According to the expression of HLA-B27,ax-SpA patients were divided into positive group (48 cases) and negative group (23 cases);accordance with the revised New York radiological sacroiliitis grading standards,ax-SpA patients were divided into grade Ⅱ (16 cases), grade Ⅲ (12 cases) and grade Ⅳ (23 cases), comparing to expression differences of serum DKK-1 in different groups; (3)Correlation analysis serum levels of DKK-1 with ax-SpA patients clinical indicators,inflammatory markers and radiographic score. Results (1)Serum levels of DKK-1 in AS patients [(2133.9±432.9)ng/L] higher than disease control groups (including RA, OA and Gout patients) and healthy control group [(1718.7±260.4)ng/L],it has a statistical significance (P<0.05). But lower than nraxSpA patients [(2303.9±289.4)ng/L], the difference was not statistically significant. (2)Serum DKK-1 levels in ax-SpA patients with HLA-B27 positive below HLA-B27 negative patients [(2150.47±440.9)ng/L], the difference had a statistically significant (P<0.05). Serum levels of DKK-1 in radiographic sacroiliitis grade Ⅳ patients [(1878.91±285)ng/L] and grade Ⅲ patients [(2059.33±324.26)ng/L], the difference had a statistically significant (P<0.05), whereas serum levels of DKK-1 with grade Ⅱ [(2248.18±365.53)ng/L] and Ⅲ grade [(2248.18±365.53)ng/L], grade Ⅲ and grade Ⅳ, differences was no statistically significant. (3)Serum levels of DKK-1 with duration (r=-0.424 P=0.0001), BASMI (r=-0.264,P=-0.026) of ax-SpA patients and mSASSS score of AS patients (r=-0.581,P=0.023) were negatively correlated, Serum levels of DKK-1 with ax-SpA patients in clinical indicators,inflammatory markers and SPARCC score was no correlation. Conclusion With the severity of progressive ossification, DKK-1 level downward trend that may be an important factor in the occurrence of ankylosis and osteophyte formation of AS; DKK-1 level as one of potential biological markers that can be evaluated ossification degree of AS.
Ankylosing spondylitis; Axial spondyloarthropathy; Dickkopf-1; Sacroiliitis joint X-ray; MRI
10.3969/j.issn.1009-4393.2015.5.003
山西 030001 山西醫(yī)科大學(xué) (崔銀風(fēng)) 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院 山西大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 (張莉蕓 張改連 許珂 馬丹) 山西大醫(yī)院放射科 (郭東強(qiáng)) 山西大醫(yī)院磁共振室(閆俊榮)
張莉蕓 E-mail:zhangly2006@sina.com