陳偉鑫

貝那普利聯(lián)合氯沙坦對(duì)高血壓合并糖尿病患者動(dòng)態(tài)血壓的影響及腎臟的保護(hù)作用

陳偉鑫

目的 探討貝那普利聯(lián)合氯沙坦對(duì)高血壓合并糖尿病患者的降壓效果和對(duì)腎臟的保護(hù)作用。方法 選取原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者96例，隨機(jī)分為3組（n=32）。分別予貝那普利、氯沙坦、貝那普利+氯沙坦治療，療程3個(gè)月。檢測(cè)治療前及治療后1、3個(gè)月時(shí)患者24h動(dòng)態(tài)血壓及尿微量蛋白排泄率。結(jié)果 （1）治療后3組患者24h平均收縮壓和平均舒張壓均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組治療后平均舒張壓與單獨(dú)用藥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；平均收縮壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2個(gè)單獨(dú)用藥組平均舒張壓和收縮壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（2）3組治療1、3個(gè)月后患者尿微量蛋白水平較治療前均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組患者尿微量蛋白水平下降幅度顯著高于單獨(dú)用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2個(gè)單獨(dú)用藥組尿微量蛋白下降幅度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（3）3組患者治療期間均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 貝那普利與氯沙坦聯(lián)合應(yīng)用可在很大程度上阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低血壓效果優(yōu)于單一應(yīng)用貝那普利與氯沙坦的患者，同時(shí)表現(xiàn)出強(qiáng)大的腎臟保護(hù)作用。

原發(fā)性高血壓；尿微量蛋白；貝那普利；氯沙坦；腎臟保護(hù)

高血壓是腎臟疾病和心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，也是早期腎臟損壞的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[1]。尿微量蛋白是識(shí)別早期腎臟損害的可靠指標(biāo)，也是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，控制尿微量蛋白水平既可延緩腎功能受損的進(jìn)展，又能預(yù)防心血管事件的發(fā)生[3]。臨床主要利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑的不同作用機(jī)理，來達(dá)到降壓及保護(hù)腎臟的目的。本研究以上兩類藥物的代表藥物聯(lián)合應(yīng)用來治療伴有微量蛋白尿的高血壓合并糖尿病患者，效果較為可靠，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廣州市海珠區(qū)龍鳳街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心2012年7月～2013年12月收治的原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者96例（男51例，女45例），年齡35～57歲，平均（46.3±6.7）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：20～60歲、原發(fā)性高血壓Ⅰ～Ⅱ級(jí)、糖尿病史、尿蛋白定性檢測(cè)為陰性、尿白蛋白排泄率為20～200μg/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟疾病、腎病、腦血管疾病者、糖尿病并發(fā)癥者、繼發(fā)性高血壓、外周血管疾病、入選前2周內(nèi)服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑者及對(duì)貝那普利和氯沙坦過敏者。高血壓病診斷參照2005年《中國(guó)高血壓防治指南》高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。96例原發(fā)性高血壓患者按照隨機(jī)數(shù)字表均分為貝那普利組、氯沙坦組及貝那普利聯(lián)合氯沙坦組（n=32），3組患者基本信息對(duì)比情況見表1。

表1 3組患者基本信息情況（x±s）

1.2 治療方案 各組患者繼續(xù)原有降糖方案。貝那普利組、氯沙坦組及聯(lián)合組分別給予貝那普利、氯沙坦、貝那普利+氯沙坦治療，用藥劑量與療程分別為：貝那普利（洛汀新，10mg/片,北京諾華制藥公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514）10mg，1次/d，氯沙坦（科素亞，50mg/片，杭州默沙東制藥有限公司,批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000371）50mg，1次/d，給藥時(shí)間均為早6∶00～8∶00，療程3個(gè)月。期間每月監(jiān)測(cè)1次肝腎功能，記錄不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)：采用美國(guó)Spacelabs-90207型便攜式ABPM儀，分別于治療前、治療1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)監(jiān)測(cè)并記錄患者血壓值，設(shè)置時(shí)間6：00～22：00，期間每隔15min測(cè)1次，記錄24h平均舒張壓及平均收縮壓。尿白蛋白排泄率：采用BN-Ⅱ型全自動(dòng)特種蛋白分析儀分別于治療前、治療1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)檢測(cè)患者微量尿蛋白排泄率，試劑盒由德靈公司提供，采用免疫散射比濁法進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，血壓值、尿微量白蛋白排泄率、高血壓病史等用“x±s”表示，平均數(shù)的組間比較采用單因素方差分析，取F值，平均數(shù)間的兩兩比較采用t檢驗(yàn)，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 24h動(dòng)態(tài)血壓比較 3組患者治療1、3個(gè)月后24h平均收縮壓和舒張壓均顯著低于治療前后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療1、3個(gè)月后聯(lián)合組患者平均收縮壓與單獨(dú)用藥組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而平均舒張壓均低于單獨(dú)用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后同期單用貝那普利組和單用氯沙坦組平均舒張壓和平均收縮壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 3組患者24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果比較(x±s，mmHg)

2.2 尿微量蛋白檢測(cè)結(jié)果比較 單獨(dú)用藥組和聯(lián)合用藥組治療1、3個(gè)月后患者尿微量蛋白水平較治療前均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療3個(gè)月效果較治療1個(gè)月效果更優(yōu)；聯(lián)合用藥組患者尿微量蛋白水平下降幅度顯著高于單用貝那普利組和單用氯沙坦組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；單用貝那普利和單用氯沙坦組患者尿微量蛋白下降幅度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 3組患者尿微量白蛋白排泄率對(duì)比情況（x±s，μg/min）

2.3 藥物不良反應(yīng) 3組患者治療期間無死亡病例與其他嚴(yán)重心血管事件發(fā)生，肝功能、血肌酐、血鉀檢測(cè)未見異常；出現(xiàn)頭暈1例，干咳6例，頭痛2例，癥狀均較輕微，未影響服藥治療。

3 討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是維持人體心血管功能穩(wěn)態(tài)、體液平和電解質(zhì)平衡的重要體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，該系統(tǒng)激活后會(huì)引發(fā)一系列靶器官損害，引發(fā)微量白蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、左室肥厚等。高血壓病主要的靶器官是腎臟，高血壓導(dǎo)致腎臟損害的機(jī)制主要是腎小球高灌注、高壓力、高濾過性損害，破壞腎小球?yàn)V過膜的完整性，蛋白濾過增加，同時(shí)腎小管重吸收功能受到損害，尿中白蛋白吸收減少，進(jìn)一步加重腎臟高蛋白灌注負(fù)荷，導(dǎo)致腎小球電荷選擇性屏障損傷，微量白蛋白濾過增多，如此惡性循環(huán)，加重腎臟損害，對(duì)糖尿病合并高血壓患者而言，積極控制血壓尤為必要。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和拮抗劑是治療高血壓的常用藥物。前者通過阻斷血管緊張素I（AngI）轉(zhuǎn)換成AngⅡ，從而降低組織及循環(huán)系統(tǒng)中AngⅡ濃度，改善腎功能，降低尿蛋白，延緩腎小球?yàn)V過率的下降，減少高血壓患者發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)，但是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑不能抑制非腎素途徑合成的AngⅡ，因此遠(yuǎn)期不能達(dá)到降低AngⅡ的目的。血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑選擇性的阻斷AngⅡ受體與AngⅡ結(jié)合，充分有效阻斷AngⅡ的重建與收縮血管作用及水鈉潴留作用。腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，理論上可在不同水平協(xié)同阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)，同時(shí)抑制血管保護(hù)因子的分解，最大程度的抑制AngⅡ?qū)δI臟的不利影響。研究表明[5]，血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑聯(lián)合腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑不僅可顯著控制血壓，同時(shí)對(duì)降低尿微量蛋白效果滿意，還能降低血壓控制正常的高危人群的發(fā)病率及死亡率。Mann[6]應(yīng)用替米沙坦聯(lián)合雷米普利治療伴微量白蛋白尿的2級(jí)高血壓患者，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合應(yīng)用在降低收縮壓及舒張壓的同時(shí)，降低微量白蛋白尿水平可達(dá)66.49%。鹽酸貝那普利、氯沙坦分別是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與拮抗劑的代表藥物，前者具有良好的降壓及腎臟保護(hù)作用，后者除了降低血壓外，還能有效防止尿蛋白的增加，將二者聯(lián)合旨在發(fā)揮協(xié)同作用，降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)及減少心血管事件的發(fā)生[7]。

目前，多采用24h評(píng)價(jià)血壓作為高血壓的診斷依據(jù)及判斷靶器官損害程度，避免了單次血壓測(cè)量的客觀誤差，更能準(zhǔn)確反應(yīng)血壓的波動(dòng)。故本研究選用24h動(dòng)態(tài)血壓的平均值來評(píng)價(jià)藥物降壓及對(duì)腎臟的保護(hù)效果。尿微量蛋白檢測(cè)不但能反應(yīng)腎小球功能，還反應(yīng)炎癥過程中血管內(nèi)皮的通透性，是識(shí)別腎臟早期損害的一項(xiàng)敏感而可靠的指標(biāo)，也是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)因子[8]。然而收集24h尿量不是很方便，有學(xué)者經(jīng)研究證實(shí)晨尿微量蛋白濃度與24h尿微量蛋白濃度相關(guān)性可達(dá)96%[9]，因此本研究均留取檢測(cè)日晨尿，采用散射比濁法檢測(cè)尿白蛋白，操作簡(jiǎn)便、質(zhì)量穩(wěn)定、靈敏度高、且經(jīng)濟(jì)實(shí)用。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用貝那普利與氯沙坦治療后，表現(xiàn)出強(qiáng)大的降壓效果，24h動(dòng)態(tài)血壓尤其是舒張壓水平顯著低于單獨(dú)應(yīng)用上述兩種藥物者（P＜0.05），同時(shí)患者24h尿微量白蛋白水平顯著低于單獨(dú)應(yīng)用貝那普利與氯沙坦組的患者（P＜0.05），用藥期間未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示貝那普利聯(lián)合氯沙坦對(duì)伴有微量白蛋白尿的1～2級(jí)高血壓患者具有較好的降壓與腎臟保護(hù)作用。

綜上所述，貝那普利與氯沙坦聯(lián)合應(yīng)用可在很大程度上阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低血壓效果優(yōu)于單一應(yīng)用貝那普利與氯沙坦的患者，同時(shí)表現(xiàn)出強(qiáng)大的腎臟保護(hù)作用。

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Objective To discuss clinical efficacy on dynamic blood pressure and renal protection of Benner Pury combined with losartan in treatment of patients with primary hypertension and type 2 diabetes. Methods 96 admitted cases with class Ⅰ-Ⅱ primary hypertension were randomly divided into 3 groups,each group was given treatment of Benner Pury, losartan, Benner Pury +losartan for 3 months respectively,after which 24h dynamic blood pressure and urinary albumin excretion rate (UAER) were measured and compared between pretreatment and 1 months & 3 months after treatment. Results （1）After treatment, patients’24h average systolic & diastolic pressure of 3 groups were significantly lower than pretreatment (P＜0.05), combination group after treatment whose diastolic pressure was significantly lower than the other single drug group (P＜0.05),and average systolic blood pressure of 3 groups with no significant difference, and average diastolic &systolic pressure of 2 single groups after treatment had no significant difference; （2）UAER of 3 groups after treatment for 1 month and 3 months were significantly decreased (P＜0.05),UAER of combination group decreased more significantly than the other 2 single drug groups(P＜0.05), and UAER of 2 single drug groups after treatment had no statistical significance; （3）There were no serious adverse drug reactions during treatment. Conclusion Combined application of Benner Pury and losartan can block the renin-angiotensin system to a great extent, blood pressure reducing effect is better than the single application of Benner Pury or losartan,while exhibiting potent renoprotective effects.

Primary hypertension； Microalbuminuria; Benner pury; Losartan; Renal protection

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.10.090

廣東 510000 廣州市海珠區(qū)龍鳳街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 （陳偉鑫）