陳楓　余加樂

摘 要：作為常見慢性病之一，高血壓是導(dǎo)致心腦血管疾病的最危險(xiǎn)因素之一，極易誘發(fā)心腦血管的并發(fā)癥，致殘、致死率極高。聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上的降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。研究發(fā)現(xiàn)，固定復(fù)方制劑比降壓藥物聯(lián)用具有組方劑量低、副作用小，使用方便及價(jià)格相對(duì)低廉等優(yōu)勢(shì)。氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑是一種固定復(fù)方劑，由血管緊張素II受體拮抗劑和利尿劑組成，是這種組合的首例，其在1995年于法國(guó)上市，至今已經(jīng)廣泛應(yīng)用20年，具有良好的療效和耐受性。該文主要從聯(lián)合用藥和固定復(fù)方制劑方面闡述氯沙坦鉀氫氯噻嗪治療高血壓的機(jī)理、治療劑量、臨床療效以及同類藥物間的對(duì)比，分析氯沙坦鉀氫氯噻嗪治療高血壓的確切療效，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥。

關(guān)鍵詞：氯沙坦鉀氫氯噻嗪 高血壓 固定復(fù)方制劑 聯(lián)合用藥

中圖分類號(hào)：R969 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2015）06（a）-0042-03

近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活水平的逐步提高，我國(guó)心血管疾病的發(fā)病率正呈逐年上升的趨勢(shì)，其中高血壓發(fā)病率的增加則尤為明顯。高血壓被稱為“無聲殺手”，2002年全國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查資料顯示，全國(guó)高血壓患者數(shù)量達(dá)到1.6億之多。其中成人高血壓患病率達(dá)到18.8%。而截至2010年，我國(guó)成年人高血壓患病率已高達(dá)33.5%，高血壓患病人數(shù)已達(dá)3.3億[1]。我國(guó)40歲以上人群的死亡原因中，高血壓已經(jīng)成為第一危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重地影響了患者的生存質(zhì)量，己成為我國(guó)丞待解決的重要公共衛(wèi)生問題之一。

高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其極易引發(fā)腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥，病人常伴糖代謝異常、左心室肥厚、微量白蛋白尿等心血管危險(xiǎn)因素。高血壓并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是高血壓致死的主要原因，其發(fā)病率高，診斷率低，致殘、致死率高，不但會(huì)耗去大量醫(yī)療資源，還未給個(gè)人和家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，采用合理有效的措施控制血壓水平，進(jìn)而保護(hù)心腦血管功能，是極其必要的策略。

2013年12月，美國(guó)國(guó)家聯(lián)合委員會(huì)（JNC，JointNationalCommittee）發(fā)布最新的2014年美國(guó)高血壓指南（TheEighthReportoftheJointNationalCommittee，JNC8）指出，作為初始治療的一線降壓藥物包括：鈣通道阻滯劑（CalciumChannelBlocker，CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors，ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（AngiotensinReceptorBlocker，ARB）及噻嗪類利尿劑。β受體阻滯劑退出一線，降至四線，與螺內(nèi)酯同等地位。各類藥物在單藥降壓治療時(shí)療效相似，但其作用機(jī)制、臨床適應(yīng)癥及不良反應(yīng)又各有不同。聯(lián)合應(yīng)用兩種或以上的降壓藥物已成為預(yù)防和控制高血壓的基本方法[2]。

氯沙坦鉀是血管緊張素II受體阻斷劑（ARB），氫氯噻嗪是中效利尿劑，將兩者組成固定復(fù)方制劑，能增強(qiáng)降壓療效，并顯著降低各自的不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)協(xié)同降壓的目的。該文對(duì)這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療高血壓的機(jī)理、用藥劑量和臨床療效進(jìn)行了闡述，并圍繞這些方面與同類藥物進(jìn)行了比較，旨在幫助患者加深對(duì)疾病用藥的了解，幫助醫(yī)生更全面地了解藥物的用法和劑量，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1 聯(lián)合用藥的特點(diǎn)

1.1 聯(lián)合用藥治療高血壓的意義

高血壓的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，涉及多個(gè)方面，比如體液容量系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等，而單藥治療往往只能針對(duì)一種病理機(jī)制，對(duì)高血壓這種復(fù)雜疾病來說，顯然療效不夠，從統(tǒng)計(jì)來看，其治療達(dá)標(biāo)率僅能達(dá)到40%。而聯(lián)合用藥則不同，聯(lián)合用藥可對(duì)多種升壓機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，從而使降壓達(dá)標(biāo)率達(dá)70%以上，明顯提高療效，降低不良反應(yīng)[2-3]。在單藥治療時(shí)，機(jī)體反饋調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)由于血壓降低而啟動(dòng)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-AngiotensinSystem，RAS）及交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性會(huì)隨之被激發(fā)，這將反過來增加心血管系統(tǒng)負(fù)擔(dān)。采用低劑量?jī)煞N抗高血壓藥物的聯(lián)合治療，通過不同降壓機(jī)制降低血壓，能有效防治機(jī)體反饋調(diào)節(jié)作用，降低不良反應(yīng)發(fā)生率；此外，兩種不同峰效應(yīng)的藥物聯(lián)合治療，能使降壓過程被延長(zhǎng)，從而使其成為一個(gè)平穩(wěn)、長(zhǎng)效的過程。這種降壓方式能夠保護(hù)心腦腎等重要靶器官。此外，聯(lián)合用藥的處方及服用方法均較為簡(jiǎn)單，可明顯提高患者服藥的順應(yīng)性，且價(jià)格相對(duì)便宜，適合臨床推廣使用[2]?；?2個(gè)臨床研究，11000位高血壓患者的薈萃分析顯示，聯(lián)合兩類不同作用機(jī)制的藥物比單藥劑量加倍帶來5倍的降壓療效[4]。至少3/4的高血壓患者需要聯(lián)合兩種以上具有不同作用機(jī)制的藥物才能達(dá)到有效降壓效果。[5]。

1.2 聯(lián)合用藥的時(shí)機(jī)

2013年，歐洲高血壓指南強(qiáng)調(diào)了降壓達(dá)標(biāo)對(duì)高血壓患者臨床轉(zhuǎn)歸的重要性，其中尤其要注意的是高危高血壓患者，并明確將聯(lián)合降壓作為此類患者的初始治療策略?；€血壓升高明顯或高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者均可考慮起始聯(lián)合治療。2014年，美國(guó)高血壓指南（JNC8）對(duì)何種情況下在起始治療時(shí)就可采用兩種藥物聯(lián)合做了界定：只要患者血壓超過目標(biāo)血壓20 mmHg/10 mmHg，或者其舒張壓大于100 mmHg，或基線收縮壓>160 mmHg即可，且兩種藥物可以是自由處方聯(lián)合，也可以是單片固定劑量復(fù)方制劑。2014年，中國(guó)高血壓防治指南亦指出，2級(jí)以上高血壓為達(dá)到目標(biāo)血壓常采用聯(lián)合治療，對(duì)血壓≥160 mmHg/100 mmHg或中危及以上患者，起始治療即可采用小劑量?jī)煞N藥物聯(lián)合或小劑量固定復(fù)方制劑。

354項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示[6]，鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）及利尿劑這幾種常用藥物，被用來單獨(dú)進(jìn)行降壓治療時(shí)，療效沒有多大區(qū)別。但如果單藥降壓效果不理想，用量越大，反倒會(huì)更容易引起不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)單藥控制血壓不達(dá)標(biāo)（收縮壓和舒張壓下降分別小于140 mmHg、90 mmHg或收縮壓和或舒張壓下降分別小于20 mmHg、10 mmHg）時(shí)，單藥劑量越大，不良反應(yīng)發(fā)生率越高。聯(lián)合用藥能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，達(dá)到良好的降壓效果[2，3]。endprint

1.3 臨床常用的聯(lián)合用藥方式

目前臨床上常用的降壓藥的聯(lián)合用藥方式大致有以下幾種：（1）利尿劑與β受體阻滯劑：這兩種藥物聯(lián)合使用能發(fā)揮很好的協(xié)同作用，但也存在使用禁忌：因?yàn)閷?duì)代謝有很大影響，所以合并糖尿病、痛風(fēng)及高脂血癥患者不宜使用；（2）利尿劑+CCB：這一組合曾一度被認(rèn)為無協(xié)同降壓作用，事實(shí)相反，近年來的大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明它們是能夠協(xié)同降壓的；（3）利尿劑+ACEI/ARB，這種組合目前是一種較好的組合，通過抑制RAAS，ACEI/ARB能降低外周阻力，而利尿劑不僅能減少血容量，還能延長(zhǎng)ACEI/ARB作用時(shí)間。這種療效互補(bǔ)會(huì)使降壓過程變得更加平穩(wěn)。而ACEI/ARB能減輕或抵消利尿劑所帶來的不良反應(yīng)，如激活RAAS、血鉀下降、胰島素抵抗和糖耐量異常、血尿酸增高等；（4）CCB與β受體阻滯劑：對(duì)于穩(wěn)定性心絞痛患者來說，這種組合最為適宜，但其協(xié)同降壓作用也有使用禁忌：β受體阻滯劑與緩釋異搏定一般禁用，尤其是心功能減退、房室傳導(dǎo)阻滯或心功過緩者；E.CCB與ACEI/ARB：這是一個(gè)效果良好的組合，該組合不僅能協(xié)同降壓，還能保護(hù)靶器官，重構(gòu)逆轉(zhuǎn)心室，輔助治療心衰、腎病、糖尿病和心絞痛等疾?。唬?）三種以上藥物聯(lián)合：有些頑固性高血壓，僅使用兩種藥物聯(lián)合是不夠的，需要三種及以上藥物聯(lián)合才能有效，目前常用聯(lián)合方式有：CCB+ACEI+利尿劑+α受體阻滯劑、CCB+ACEI+利尿劑、ACEI+利尿劑+β受體阻滯劑等[7]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8]，ARB加小劑量利尿劑的持續(xù)用藥比例最高，放棄治療或轉(zhuǎn)藥比例最低。

1.4 固定聯(lián)合的意義

抗高血壓藥聯(lián)合治療的方式又包括了單片復(fù)方制劑以及處方的多片藥物聯(lián)合。自由聯(lián)合存在用藥方案比較復(fù)雜，患者依從性較低，不良反應(yīng)較多等問題。據(jù)報(bào)道，國(guó)外高血壓降壓藥物的依從性為50%～84%，而國(guó)內(nèi)降壓藥物的依從性僅為30%。2013年版《歐洲高血壓管理指南》明確表示了對(duì)兩種降壓藥以單片固定劑量聯(lián)用的支持，認(rèn)為這種用藥方式可減少患者日用藥數(shù)量，改善其用藥依從性，提高血壓控制率[9]。固定復(fù)方制劑因其追求最低劑量，故而能在有效控制血壓的前提下，將不良反應(yīng)降到最低。且因其追其治療方案的最簡(jiǎn)化，所以與單獨(dú)處方相比，其費(fèi)用也更加低廉。如氯沙坦鉀氫氯噻嗪的固定復(fù)方制劑，用于治療高血壓，在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)上市多年，積累了大量的臨床應(yīng)用證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，適于進(jìn)一步的推廣[10]。

2 氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯(lián)合用藥特點(diǎn)

在眾多的抗高血壓藥物中，作為首個(gè)血管緊張素Ⅱ受體（AT1型）拮抗劑和利尿劑組成的復(fù)方制劑，氯沙坦鉀氫氯噻嗪片（氯沙坦鉀50mg+氫氯噻嗪片l2.5mg）既能有效控制血壓，還能改善患者服藥依從性，減少用藥量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。其中包含的兩種藥物作用機(jī)制雖然不同，但協(xié)同效果卻很好，能將限制血壓降低的代償機(jī)制降至最低程度。它能平穩(wěn)降低老年人高血壓，對(duì)老年性原發(fā)性高血壓具有確切的療效，不僅安全性高，不良反應(yīng)少，而且改善患者預(yù)后、逆轉(zhuǎn)靶器官損傷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其有效率可達(dá)77.0%，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.1 氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑（LosartanPotassium-HydrochlorothiazideTablets）

用法用量：起始和維持劑量為每日1次，每次1片，每片50 mg/12.5 mg（氯沙坦鉀50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg）。對(duì)該劑量反應(yīng)不足的患者，可適當(dāng)調(diào)整用量，增至每日1次，每次2片。患者最大服用劑量為每日1次，每次2片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片50 mg/12.5 mg。通常在服藥后三周內(nèi)達(dá)到降壓療效。

禁忌癥：無尿者；對(duì)任何成份過敏者；對(duì)其他磺胺類藥物過敏者；肝功能不全或嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率≤30 mL/min）者；妊娠：在妊娠中期或后期使用該藥，如果直接作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)，會(huì)導(dǎo)致胎兒的損傷甚至死亡；以上幾種情況不適合使用該藥品。

2.2 氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的聯(lián)合用藥意義

我國(guó)是高血壓高發(fā)的國(guó)家之一，高鈉/低鉀飲食及鹽敏感性是我國(guó)高血壓發(fā)病的重要特征，我國(guó)60%的高血壓患者為鹽敏感型，因此中效利尿劑-氫氯噻嗪片（Hydrochlorothiazide，HCTZ）特別適宜于我國(guó)高鹽-鹽敏感高血壓患者，其不僅可以降壓，還可以保護(hù)靶器官。但是中國(guó)患者鉀攝入較低，長(zhǎng)期單獨(dú)使用氫氯噻嗪易導(dǎo)致低鉀血癥。另外，氫氯噻嗪能夠誘導(dǎo)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)，繼而使血管緊張素II（AngⅡ）及醛固酮濃度升高，增強(qiáng)外周血管阻力，對(duì)抗其降壓作用。

作為一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），氯沙坦鉀同時(shí)具有降尿酸及降壓作用，其療效已得到臨床肯定[10]。氯沙坦鉀能部分拮抗由利尿劑導(dǎo)致的腎素活性增高、血容量下降、小血管收縮、醛固酮分泌增加及其引起的低血鉀，能有效抑制氫氯噻嗪的不良反應(yīng)。但是，高鹽飲食可減弱ARB的排鈉效果，氫氯噻嗪可通過不同的排鈉機(jī)制達(dá)到有效的降壓排鈉目的。因此，將兩者聯(lián)用可以使降壓效果增強(qiáng)，各自不良反應(yīng)降低，從而達(dá)到協(xié)同降壓的目的[11]。

2.3 固定復(fù)方制劑氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑的優(yōu)勢(shì)

氯沙坦鉀氫氯噻嗪的固定復(fù)方制劑具有以下特點(diǎn)：組合藥物藥理機(jī)制不同，但聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生相加效果，能最大程度地降低限制血壓降低的代償機(jī)制。大量臨床試驗(yàn)結(jié)果逐漸證明：恰當(dāng)組合具有不同機(jī)理的降壓藥物能顯著提高降壓效果，且不良反應(yīng)率很低。每片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片由氯沙坦鉀50mg、氫氯噻嗪12.5mg組合而成：前者是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能有針對(duì)性、特異性地阻斷內(nèi)、外源性的血管緊張素Ⅱ受體，擴(kuò)張阻力動(dòng)脈、毛細(xì)血管前動(dòng)脈及靜脈，減輕心臟前后負(fù)荷，有效降低血壓、改善心功能，從而防治長(zhǎng)期高血壓所引起的血管壁增厚和心肌肥厚，此外，它還能增加腎血流量，增加尿液、尿鈉和尿酸的排泄，保護(hù)腎功能，且不會(huì)對(duì)血管緊張素Ⅱ及緩激肽的代謝產(chǎn)生影響。后者是常用利尿類降壓藥物，可增加血漿腎素活性、醛固酮分泌、血管緊張素Ⅱ水平，降低血鉀。復(fù)方降壓藥物海捷亞，由小劑量血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦和排鉀利尿劑氫氯噻嗪固定配方組成，能夠平穩(wěn)而持久有效地降低輕中度高血壓，不良反應(yīng)少，患者服用方便，耐受性好，降壓而外，還有其他保護(hù)作用，值得臨床推廣[12]。endprint

3 與同類產(chǎn)品的比較分析

3.1 氯沙坦鉀氫氯噻嗪與氨氯地平的比較

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行研究，納入48名腎功能不全的原發(fā)性高血壓患者，4周安慰劑導(dǎo)入后隨機(jī)接受氯沙坦50 mg和氨氯地平5 mg治療。第三周坐位舒張壓≥106 mmHg或者第六周≥90 mmHg的患者，劑量增加至氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg或者氨氯地平10 mg。得出血壓自基線的變化值，收縮壓：氨氯地平組為-16.3 mmHg，氯沙坦組為-27.7 mmHg；舒張壓：氨氯地平組為12.4 mmHg，氯沙坦組為18.1 mmHg。結(jié)論為，氯沙坦鉀氫氯噻嗪50 mg+12.5 mg降壓效果優(yōu)于氨氯地平10 mg[13]。

3.2 氯沙坦鉀氫氯噻嗪與坎地沙坦氨氯地平的比較

一項(xiàng)開放標(biāo)簽，平行，前瞻性，隨機(jī)研究，共納入36名接受坎地沙坦8 mg治療至少8周血壓未得到有效控制的患者?；颊唠S機(jī)接受氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg和坎地沙坦8 mg/氨氯地平5mg的治療共四個(gè)月?？驳厣程拱甭鹊仄浇M的收縮壓較基線下降19.6 mmHg，而氯沙坦氫氯噻嗪組則下降20.3 mmHg。另外，在SBP降壓達(dá)標(biāo)率（SBP目標(biāo)值<140 mmHg）上比較，全體樣本中，坎地沙坦氨氯地平組達(dá)標(biāo)率為40%，氯沙坦氫氯噻嗪為38%；而在年齡65歲以上的樣本中，坎地沙坦氨氯地平組達(dá)標(biāo)率為33%，氯沙坦氫氯噻嗪則高達(dá)63%。由此得出結(jié)論，針對(duì)65歲以上患者，氯沙坦鉀氫氯噻嗪降低收縮壓達(dá)標(biāo)率優(yōu)于坎地沙坦8 mg/氨氯地平5 mg[14]。

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