符蘭芳 蒙緒標(biāo) 熊 青 陳 玲

海南省海口市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570208

Graves病又稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，是一種臨床上較為常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病，其臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，大多數(shù)患者表現(xiàn)為高代謝綜合征和甲狀腺腫大，但是往往又不局限于甲狀腺，同時(shí)還伴有表現(xiàn)為一種多系統(tǒng)的綜合征，其中包括彌漫性甲狀腺腫、眼征、高代謝癥候群、皮損以及甲狀腺肢端病等[1-2]。目前對(duì)其具體的發(fā)病機(jī)制還不清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病與免疫因素有關(guān)，病理?yè)p傷是一種炎性反應(yīng)過(guò)程，多種細(xì)胞因子在本病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起了關(guān)鍵性作用[3]。目前國(guó)際上治療Graves病的主要方法包括抗甲狀腺藥物、手術(shù)治療以及放射性碘療法等，但在我國(guó)主要是口服抗甲狀腺藥物[4]。大量研究資料顯示，免疫抑制劑及抗甲狀腺藥物均能影響細(xì)胞因子的表達(dá)，但在國(guó)內(nèi)外鮮見(jiàn)兩者聯(lián)用于治療Graves病的研究報(bào)道，因此，為了尋找治療Graves病更為有效的治療途徑，本研究選取?？谑腥嗣襻t(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的76例Graves病患者作為研究對(duì)象，并采用免疫抑制劑聯(lián)合抗甲狀腺藥物進(jìn)行治療，取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2012年6月～2014年6月收治的76例Graves病患者作為研究對(duì)象，并用隨機(jī)數(shù)字表的方法將其分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每組38例。所有患者均為我院門(mén)診或住院患者，有典型或不典型的高代謝癥候群；體檢和/或彩超提示彌漫性甲狀腺腫大，有或無(wú)突眼；實(shí)驗(yàn)室檢查提示促甲狀腺激素（TSH）[（0.03±0.01）μU/mL]低于正常值（0.51～5.60 μU/mL），血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）[（24.7±5.6）pg/mL]、血清游離甲狀腺素（FT4）[（10.6±3.5）ng/dL]高于正常值（2.1～4.2 pg/mL，0.89～1.96 ng/dL），抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽(yáng)性和/或抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TpoAb）陽(yáng)性和/或TSH受體抗體（TRAb）陽(yáng)性；排除毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎等其他原因所致甲狀腺毒癥和炎癥。實(shí)驗(yàn)組男12例，女26 例，平均年齡（33.6±4.7）歲；對(duì)照組男 16 例，女22例，平均年齡（31.8±5.4）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組患者給予抗甲狀腺藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療，具體的給藥方案如下：口服甲巰咪唑（德國(guó)默克公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20100528）20 mg/d+醋酸潑尼松（阿特維斯佛山制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021207）10 mg/d+雷公藤多苷片（魯南厚普制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z37020344）10 mg/d。對(duì)照組患者單純給予抗甲狀腺藥物治療，口服甲巰咪唑20 mg/d。總療程為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察比較兩組患者治療6個(gè)月后的臨床療效、治療前后甲狀腺體積以及相關(guān)細(xì)胞因子水平。臨床療效分為顯效、有效以及無(wú)效三個(gè)等級(jí)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效：隨訪半年以上，患者甲亢癥狀和體征完全消失，血清 TSH、FT3、FT4恢復(fù)正常；有效：甲亢癥狀減輕，體征部分消失，同時(shí)FT3、FT4較前降低，但未降至正常水平；無(wú)效：患者的癥狀和體征均無(wú)改善或反而加重，血清FT3、FT4較前無(wú)明顯降低[5]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100% 。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后，實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組不同治療時(shí)期甲狀腺體積大小比較

兩組治療3、6個(gè)月后甲狀腺體積均較治療前顯著下降（P＜0.05），且治療6個(gè)月后甲狀腺體積顯著低于治療3個(gè)月后（P＜0.05）；同時(shí)經(jīng)治療3個(gè)月與6個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組甲狀腺體積均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組不同治療時(shí)期甲狀腺體積大小比較（）

表2 兩組不同治療時(shí)期甲狀腺體積大小比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療3個(gè)月后比較，△P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，#P＜0.05

組別 例數(shù) 甲狀腺體積（cm3）對(duì)照組治療前治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組治療前治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后38 33.4±6.1 28.6±5.2*17.3±6.8*△38 34.8±4.6 21.3±6.8*#7.3±3.4*△#

2.3 兩組治療前后TSH、FT3、IL-6以及TNF-α水平比較

治療6個(gè)月后，兩組患者血清TSH、FT3、白介素-6（IL-6）以及腫瘤壞死因子 α（TNF-α）均較治療前顯著改善（均P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組（P ＜ 0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 兩組治療前后TSH、FT3、IL-6以及TNF-α 水平比較（）

表3 兩組治療前后TSH、FT3、IL-6以及TNF-α 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，#P＜0.05；TSH：促甲狀腺激素；FT3：游離三碘甲腺原氨酸；IL-6：白介素-6；TNT-α：腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) TSH（μU/mL）FT3（pg/mL）IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）對(duì)照組治療前治療6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組治療前治療6個(gè)月后38 0.03±0.01 0.12±0.07 24.7±5.6 7.4±3.2 6.8±2.2 5.4±2.7 14.1±5.7 12.8±5.2 38 0.03±0.01 0.34±0.21*#25.8±8.1 4.5±1.6*#6.4±1.3 4.3±1.6*#14.6±4.8 11.4±4.6*#

3 討論

Graves病是一種常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，免疫因素占有較重要的位置。目前臨床對(duì)于Graves病發(fā)病機(jī)制還不是很清楚，因此針對(duì)病因的有效治療方案還在不斷的探索當(dāng)中[6]?，F(xiàn)階段臨床上針對(duì)Graves病的主要治療方案有抗甲狀腺藥物治療、放射性碘治療以及手術(shù)治療[7-10]。其中臨床上應(yīng)用最為廣泛是抗甲狀腺藥物治療，其機(jī)制是通過(guò)抑制甲狀腺激素的合成來(lái)控制病情的發(fā)展。采用抗甲狀腺療法安全有效，但療程長(zhǎng)，患者依從性較差，且治愈率只有40%左右，但復(fù)發(fā)率50%左右。放射性碘治療是通過(guò)Β射線來(lái)破壞甲狀腺組織細(xì)胞，此法療效顯著，經(jīng)濟(jì)便捷，但患者發(fā)生永久性甲減的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%。手術(shù)治療對(duì)患者具有較大的損傷，還容易傷及甲狀旁腺及喉返神經(jīng)，因此臨床應(yīng)用不是很廣泛[11-14]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥治療Graves病的臨床總有效率要顯著優(yōu)于單純使用抗甲狀腺，同時(shí)聯(lián)合用藥患者的甲狀腺體積在治療后的各個(gè)時(shí)期也顯著低于單純用藥患者，說(shuō)明其對(duì)于患者甲狀腺功能的恢復(fù)效果更加優(yōu)良。同時(shí)，聯(lián)合用藥患者與單純用藥患者血清IL-6以及TNF-α均較治療前顯著改善，并且聯(lián)合用藥患者改善效果顯著優(yōu)于單純用藥患者。究其原因，Graves病的主要發(fā)病機(jī)制可能與機(jī)體的細(xì)胞免疫功能紊亂、降低抑制性T細(xì)胞功能及加重特異性T細(xì)胞的損害有關(guān)。TNF-α作為一種單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的激素樣多肽，能夠有效地抑制甲狀腺蛋白、過(guò)氧化物以及FT3的合成和釋放。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)免疫疾病時(shí)，單核巨噬細(xì)胞受到刺激后導(dǎo)致大量TNF-α等炎癥前細(xì)胞毒性分子的大量分泌，從而發(fā)揮機(jī)體在免疫病理?yè)p傷時(shí)的自我免疫保護(hù)[15-18]。同樣IL-6也主要由輔助型T淋巴細(xì)胞或甲狀腺細(xì)胞分泌，具有免疫調(diào)節(jié)作用，當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，機(jī)體通過(guò)分泌IL-6來(lái)發(fā)揮機(jī)體免疫作用，因此這些機(jī)體免疫細(xì)胞分泌的紊亂與Graves病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[19]。本研究中聯(lián)合用藥患者的TNF-α與IL-6水平均較治療前顯著降低，并接近正常水平，說(shuō)明免疫抑制劑聯(lián)合抗甲狀腺藥物能夠有效改善機(jī)體的免疫功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥因子水平。免疫抑制劑及抗甲狀腺藥物的應(yīng)用均可影響細(xì)胞因子的自然表達(dá)，從而影響Th1/Th2的平衡，影響細(xì)胞間黏附分子-1的黏附作用[20]。研究發(fā)現(xiàn)，早期、短期、小劑量免疫抑制劑與抗甲狀腺藥物聯(lián)用治療Graves病，可達(dá)到病因治療和功能治療，而且可縮短治療時(shí)間50%[21]。醋酸波尼松作為一種廣泛應(yīng)用的免疫抑制劑，其藥理作用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：能夠?qū)淋巴細(xì)胞增殖以及T細(xì)胞依賴的免疫活性產(chǎn)生顯著的抑制作用；影響巨噬細(xì)胞對(duì)于抗原吞噬的活性；對(duì)于白介素、腫瘤壞死因子等的表達(dá)也能產(chǎn)生明顯的抑制；阻止B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，從而影響機(jī)體抗體的生成[22]。雷公藤多苷片提取自中藥雷公藤，主要成分為雷公藤二萜內(nèi)酯和雷公藤生物堿，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為其具有類皮質(zhì)激素樣作用，且不良反應(yīng)少，具有抗炎、免疫抑制、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的釋放和系膜細(xì)胞的增生以及抗氧化作用等[23]。目前臨床上采用免疫抑制劑聯(lián)合抗甲狀腺的方案很少，所以為了探尋治療Graves病的最佳方法，本研究選用醋酸波尼松聯(lián)合雷公藤多苷片進(jìn)行治療。

綜上所述，免疫抑制劑聯(lián)合抗甲狀腺藥物在治療Graves病方面臨床效果顯著，同時(shí)能夠有效地調(diào)節(jié)血清細(xì)胞因子水平，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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