潘海龍 黃生建

(上虞盛暉化工股份有限公司，浙江 上虞 312369)

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5-硝基-2，3-吲哚二酮的合成

潘海龍 黃生建*

(上虞盛暉化工股份有限公司，浙江 上虞 312369)

本文研究了5-硝基-2，3-吲哚二酮合成的工藝，以水合三氯乙醛等為原料，經(jīng)胺的烷基化、環(huán)合、硝化反應(yīng)得到產(chǎn)品，并且進(jìn)行了初步的優(yōu)化，總收率達(dá)到73.6%。該工藝成本低，條件溫和，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

三氯乙醛 5-硝基-2，3-吲哚二酮 合成

5-硝基-2，3-吲哚二酮又名5-硝基靛紅，為亮黃色固體，它是一種合成抗菌、抗病毒藥物重要中間體。同時(shí)5-硝基-2，3-吲哚二酮對(duì)caspase-3具有抑制作用[1]，而caspase-3有望成為治療異常凋亡引起的神經(jīng)退行性疾病、心腦血管疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的新靶點(diǎn)[2]，因此對(duì)于它的合成進(jìn)行工藝研究與完善，具有非常重要的意義。

1 合成方法簡(jiǎn)介

目前報(bào)道的5-硝基-2，3-吲哚二酮的合成方法是由2，3-吲哚二酮直接硝化得到，反應(yīng)分為2種：一種是濃硝酸和濃硫酸混合液和靛紅反應(yīng)進(jìn)行硝化[3]；另一種是硝酸鉀或硝酸鈉鹽溶解至濃硫酸中再滴入靛紅的濃硫酸溶液進(jìn)行硝化反應(yīng)[4-5]。由于上述合成方法直接以靛紅為原料，而靛紅價(jià)格昂貴，從而導(dǎo)致5-硝基-2，3-吲哚二酮的生產(chǎn)成本高。

本研究以水合三氯乙醛、苯胺等為起始原料，經(jīng)胺的烷基化、環(huán)合、硝化反應(yīng)得到產(chǎn)品，該工藝成本低，條件溫和，操作簡(jiǎn)單，且總收率達(dá)到了73.6%，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 合成路線

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器

S312-90恒速攪拌器，SHB-Ш循環(huán)水式真空泵；上海精密科學(xué)儀器有限公司W(wǎng)RS-2A/2型微機(jī)熔點(diǎn)儀；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-1001N；安捷倫1200液相色譜。

2.2 異亞硝基乙酰苯胺的制備(3)

在裝有攪拌、回流冷凝器和溫度計(jì)的5L三口反應(yīng)瓶中，加入水合三氯乙醛(101.0g，0.61mol)、水1200ml，開攪拌，然后依次加入130g結(jié)晶硫酸鈉、苯胺2(40.0g，0.43mol)、濃鹽酸(50g)和水(300ml)配成的溶液，最后加入鹽酸羥胺(150.0g，2.16mol)的水(500ml)溶液。升溫至100～105℃，保溫反應(yīng)80min，[TLC跟蹤，展開劑：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)=1：2]，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，攪拌1小時(shí)，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，得淡黃色固體異亞硝基乙酰苯胺3(68.5g，0.417mol)，收率：97.0%，mp：172℃～174℃；此步產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。

2.3 2，3-二氫吲哚二酮的制備(4)

在配有強(qiáng)力攪拌器的1L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入600g濃硫酸，溫?zé)岬?0℃后，加入異亞硝基乙酰苯胺(75g，0.46mol)，同時(shí)，充分?jǐn)嚢?，并用冷水間接冷卻，控制溫度在60～75℃，當(dāng)異亞硝基乙酰苯胺加完后，將溶液加熱到80℃，并保持60min，[TLC跟蹤，展開劑：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)=2：1]反應(yīng)完全，然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入到相當(dāng)反應(yīng)物體積3-4倍的碎冰中，攪拌0.5h后減壓過(guò)濾，用冷水洗滌數(shù)次，洗至中性。將得到的濾餅溶解于10%氫氧化鈉溶液(250g)中，至呈堿性，經(jīng)活性炭脫色后，用鹽酸酸化至pH3～4，析出橘紅色結(jié)晶，冷卻放置24h，抽濾，水洗至中性，干燥，得2，3-二氫吲哚二酮4(60.5g，0.41mol)，收率：89.5%，mp：198℃～201℃；用于下一步反應(yīng)。

2.4 5-硝基-2，3-吲哚二酮的制備(1)

將2，3-二氫吲哚二酮4(14.7g，0.1mol)加入到裝有66g濃硫酸的反應(yīng)瓶中，控制溫度在0℃左右，加完后開動(dòng)攪拌器，在0℃左右將6.3g發(fā)煙硝酸滴加到上溶液中，加完后控制反應(yīng)溫度繼續(xù)在0℃左右，反應(yīng)1-2小時(shí)，后將溶液到入500g碎冰中，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，干燥得到5-硝基-2，3-吲哚二酮1(16.3g，0.084mol)收率：84.8%，mp：249℃～252℃。

3 結(jié)果與討論

以水合三氯乙醛、苯胺等為起始原料，經(jīng)胺的烷基化，環(huán)合，硝化反應(yīng)來(lái)制備5-硝基-2，3-吲哚二酮，是本文的研究重點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)溫度和時(shí)間是影響反應(yīng)收率的重要因素，重點(diǎn)考察了溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響。

3.1 溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

表1 溫度對(duì)異亞硝基乙酰苯胺收率的影響

從上表我們可以看出，在25℃-35℃，由于溫度過(guò)低，反應(yīng)不夠完全，所以收率偏低；而在110℃-120℃，溫度的提高收率影響不大，能耗反而增加，所以選擇最佳的反應(yīng)溫度在95～105℃。

表2 溫度對(duì)2，3-二氫吲哚二酮收率的影響

從表2可以看出，在低溫下反應(yīng)不夠完全，隨著溫度升高對(duì)反應(yīng)是有利的，而當(dāng)溫度過(guò)高時(shí)，在濃硫酸存在下，產(chǎn)品會(huì)氧化，收率反而下降，所以選擇最佳的反應(yīng)溫度在75～80℃。

表3 溫度對(duì)5-硝基-2，3-吲哚二酮收率的影響

從表3看出，硝化反應(yīng)是一個(gè)放熱反應(yīng)，所以低溫對(duì)反應(yīng)是有利的，但過(guò)低的溫度使反應(yīng)不夠完全，而當(dāng)溫度過(guò)高時(shí)，由于有濃硫酸的存在，副反應(yīng)會(huì)增加，收率反而下降，所以選擇最佳的反應(yīng)溫度在0～5℃。

3.2 時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

表4 時(shí)間對(duì)異亞硝基乙酰苯胺收率的影響

從表4可以看出，在0.5～1h內(nèi)，由于反應(yīng)時(shí)間過(guò)短，反應(yīng)不完全，收率低；而反應(yīng)1.5～2h，收率沒有明顯的變化，故反應(yīng)的最佳時(shí)間選擇1～1.5h。

表5 時(shí)間對(duì)2，3-二氫吲哚二酮收率的影響

從上表可以看出，我們可以看出，反應(yīng)半小時(shí)不完全，而反應(yīng)2個(gè)小時(shí)由于有濃硫酸的存在，時(shí)間的加長(zhǎng)對(duì)反應(yīng)不利，故選擇反應(yīng)時(shí)間為1h。

表6 時(shí)間對(duì)5-硝基-2，3-吲哚二酮收率的影響

從上表可以看出，在0.5～1h內(nèi)，由于反應(yīng)時(shí)間過(guò)短，反應(yīng)不完全，收率低；而反應(yīng)2～3h，同樣由于有濃硫酸的存在，副反應(yīng)會(huì)增加，收率下降，所以選擇反應(yīng)的最佳時(shí)間1～2h。

4 結(jié)論

以水合三氯乙醛、苯胺等為起始原料，經(jīng)胺的烷基化，環(huán)合，硝化反應(yīng)來(lái)制備5-硝基-2，3-吲哚二酮，得出了此反應(yīng)較優(yōu)的合成條件。在異亞硝基乙酰苯胺的合成中，反應(yīng)溫度在95～105℃，反應(yīng)時(shí)間在1～1.5h為最佳，收率達(dá)到97%，在2，3-二氫吲哚二酮合成中，選定最佳的反應(yīng)溫度為75～80℃，時(shí)間為1h，收率達(dá)89.5%，在5-硝基-2，3-吲哚二酮合成中，選定最佳的反應(yīng)溫度為0～5℃，時(shí)間為1～2h，收率達(dá)84.8%，總收率達(dá)73.6%。

同時(shí)，2，3-二氫吲哚二酮中間體質(zhì)量的好壞對(duì)5-硝基-2，3-吲哚二酮的合成有很大的影響，本研究通過(guò)將粗品直接溶解于10%氫氧化鈉溶液中，而后用鹽酸調(diào)節(jié)PH酸性來(lái)析出產(chǎn)品的方法來(lái)提純2，3-二氫吲哚二酮，使其純度提高，此方法可以替代各種重結(jié)晶的提純方法，操作也十分簡(jiǎn)便。

該合成方法原料價(jià)廉易得、路線簡(jiǎn)單、每步反應(yīng)條件都比較溫和，操作安全、簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求低，得到的產(chǎn)物純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]Jiang Y，Hansen TV.Isatin l，2，3-triazoles as potent inhibitors against caspase-3[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2011，21：1626-1629.

[2]劉哲林，江濤，任素梅等.Caspase-3抑制劑研究進(jìn)展[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，20(6)：669-670.

[3]Calvery H O，Noller C R，Adams R.Arsonophenyl-cinchoninic acid(arsonoeinehophen)and derivatives[J].Journal of the American Chemical Society，1925，47：3058-3060.

[4]Magiatis P，Polychronopoulos P，Skaltsounis A L，et al．Indirubins deplete striatal monoamines in the Intact and MPTP-treated mouse brain and block kainate-induc-ed kainate-induced striatal astrogliosis[J].Neurotoxicology and Teratology，2010，32(2)：212-219.

[5]Vine K L，Locke J M，Ranson M，et al.In vitro cytotoxicity evaluation of some substituted isatin derivatives[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry，2007，15(2)：931-938.

Synthesis of 5-nitroisatin

PAN Hai-lon HUANG Sheng-jian*
(ShangyuSunfitChemicalCo.，LTD.，ZhejiangShangyu312369)

We study the synthesis of 5-nitroisatin.5-nitroisatin was synthesized from trichloroacetaldehyde etc.，through the alkylation of amine，Cyclization reaction and nitration，and an overall yield of 73.6%.The process has low cost and simple，simple operation，and suitable for industrialized production.

trichloroacetaldehyde 5-nitroisatin Synthesis