張 渤，趙小艷，郝雅婷，劉玉江，韓國(guó)暉，張國(guó)琛，白向東，鄭瑞林，黃 莉，劉 洋，白 瑋，王 帆，席志賓

(山西省腫瘤醫(yī)院，山西 太原 030013)

近年來，乳腺癌的發(fā)病率逐年增加，隨著人口老齡化日益嚴(yán)峻，老年女性乳腺癌的發(fā)病率的增加更為明顯，據(jù)報(bào)道，有1/3～1/2的乳腺癌診斷發(fā)生在≥65歲老年人中［1］。自21世紀(jì)以來，乳腺癌的死亡率有所下降，雖然乳腺癌的死亡率與年齡成負(fù)相關(guān)，并且總體上乳腺癌的死亡率有所下降，小于70歲的乳腺癌患者死亡率下降的更為明顯［2］。因而，提高老年女性乳腺癌患者的長(zhǎng)期生存率和生活質(zhì)量顯得越發(fā)重要。然而指導(dǎo)70歲以上的老年乳腺癌患者治療模式缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌治療指南也沒有70歲以上乳腺癌治療的明確標(biāo)準(zhǔn)。本文回顧性分析山西省腫瘤醫(yī)院66例70歲以上老年女性乳腺癌患者的臨床資料及長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集山西省腫瘤醫(yī)院2007年1月～2009年12月乳腺科經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的66例70歲以上具有完整臨床病例資料的老年女性乳腺癌患者，占醫(yī)院同期乳腺癌患者的3.9%，平均年齡74.3歲，中位年齡75歲。從發(fā)現(xiàn)癥狀到就診的時(shí)間從2 d～6年不等，平均就診時(shí)間為13個(gè)月，中位就診時(shí)間為2個(gè)月。54例就診時(shí)合并其他疾病:心臟病、高血壓病、陳舊性腦梗塞、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等。

全組患者中4例以血性乳頭溢液就診，1例以乳頭瘙癢伴局部破潰就診，其余61例均以乳腺腫塊就診;64例為自檢發(fā)現(xiàn)，僅2例為體檢普查發(fā)現(xiàn)。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)2003年乳腺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)TNM分期:Ⅰ期17例，ⅡA期26例，ⅡB期15例，ⅢA期5例，ⅢB期2例，ⅢC期1例。石蠟病理診斷結(jié)果:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌55例(其中1例伴乳頭Paget病，1例伴部分導(dǎo)管內(nèi)癌，1例伴小葉癌);浸潤(rùn)性小葉癌2例;特殊類型癌9例(包括粘液癌、導(dǎo)管內(nèi)癌、大汗腺癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌等)。術(shù)后病理免疫組化法進(jìn)行分子分型:其中Luminal A型41例，Luminal B型10例，人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER-2)過表達(dá)型9例及Basal-like型6例。

1.2 研究方法

對(duì)所有患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，包括患者年齡、合并癥、首發(fā)癥狀、腫瘤TNM分期、病理類型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、石蠟病理免疫組化、術(shù)前術(shù)后輔助治療情況及總生存時(shí)間等。

1.3 治療與隨訪

全組患者中術(shù)前行新輔助化療13例(2至6個(gè)周期不等);行乳腺癌改良根治術(shù)55例;單乳切除術(shù)2例;保乳術(shù)2例;區(qū)段切除術(shù)4例;區(qū)段切除+腋淋巴結(jié)清掃術(shù)1例;單純腫物切除術(shù)1例;空芯針穿刺診斷后未行手術(shù)治療1例。術(shù)后予內(nèi)分泌治療24例(均使用第三代芳香化酶抑制劑)，化療33例，放療5例，未行輔助治療者7例。隨訪采用門診或住院復(fù)查、電話聯(lián)系的方式。隨訪時(shí)間15～100個(gè)月，失訪2例，隨訪率為97%?？偵鏁r(shí)間，是指從確診之日開始至因任何原因死亡或末次隨訪時(shí)間。54例合并基礎(chǔ)疾病的患者，截至到隨訪日期時(shí)，僅5例死于基礎(chǔ)疾病，14例死于腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。全組共22例患者死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。用壽命表法作生存曲線計(jì)算1、3、5年生存率，用log-rank法比較不同亞組之間生存率的差異，生存時(shí)間定義為臨床病理確診至任何原因引起死亡的時(shí)間。用Cox比例危險(xiǎn)回歸進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

全組患者1年生存率為100%，3年生存率為82.2%，5 年生存率為73.0%(見圖1)。

圖1 66例70歲以上老年女性乳腺癌總生存曲線Fig.1 Overall Survival Curve of 66 Female Breast Cancer Patients at the Age of Over 70 Years Old

2.2 影響預(yù)后的因素

單因素分析顯示:腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分子分型、有無手術(shù)和內(nèi)分泌治療是影響老年乳腺癌患者預(yù)后的因素(見表1)。

表1 各亞組生存率的單因素分析Table1 Univariate Analysis of the Survival in Each Subunit

腫瘤病理類型、手術(shù)方式、是否放療和/或化療對(duì)長(zhǎng)期生存無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的影響。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和有無手術(shù)是影響預(yù)后的獨(dú)立因素(見表2)。

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析預(yù)后影響因素Table 2 Prognostic Factors by Cox Proportional Hazard Regression Model

3 討論

年齡增長(zhǎng)是乳腺癌發(fā)生的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是乳腺癌發(fā)病率和死亡率增加的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素［3］。從本組資料看，老年患者就診時(shí)間偏晚，缺乏定期普查或防癌體檢，加之老年人對(duì)于乳腺癌的警惕性不夠，常常延誤診斷，錯(cuò)過最佳的治療時(shí)機(jī)。大部分老年患者就診時(shí)合并一種或多種慢性內(nèi)科疾病，多種疾患帶來的身體及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，限制了老年患者積極、長(zhǎng)期治療的依從性。因一部分老年患者因年齡及其他方面原因，放棄治療機(jī)會(huì)。本組病例數(shù)少與上述因素有關(guān)。因此，老年人乳腺癌生存率很低的原因非常復(fù)雜，可能與缺乏關(guān)注、診斷晚、治療不足以及老年患者的健康狀況不良限制了治療的機(jī)會(huì)有關(guān)。

本研究顯示，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌仍然是老年乳腺癌的主要病理類型，占全組患者的83.3%，與其他年齡段的乳腺癌相比，無明顯差異［4］。浸潤(rùn)小葉癌的發(fā)生率低，僅占全組患者的3%，其預(yù)后與其它病理類型乳腺癌無明顯差異，與其它研究結(jié)果不一致［5］，可能與樣本量少有關(guān)，仍需進(jìn)一步探討和大樣本數(shù)據(jù)的支持。

根據(jù)術(shù)后病理免疫組化方法對(duì)乳腺癌進(jìn)行固有分子分型:Luminal A型，Luminal B型，HEB-2過表達(dá)型，Basal-like型。本組資料顯示，Luminal A型、Luminal B型共占77.3%，這與目前研究數(shù)據(jù)一致(Luminal-like型乳腺癌是臨床最常見乳腺癌分子亞型，約占乳腺癌總數(shù)的65% ～70%［6］)。何依珊等［7］研究顯示，70 歲以上老年乳腺癌不同分子亞型間腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本組資料數(shù)據(jù)結(jié)果與其一致，說明乳腺癌分子亞型并不是其預(yù)后的獨(dú)立因素。

老年乳腺癌作為乳腺癌患者的一個(gè)特殊群體，由于:a)老年女性被認(rèn)為患侵襲性乳腺癌的機(jī)會(huì)少，不需要過多的治療;b)難以權(quán)衡可能患有其他疾病的老年女性接受治療的利弊;c)缺少隨機(jī)臨床數(shù)據(jù)的支持［8，9］等因素，使得其治療起來顯得更為棘手。目前，外科手術(shù)仍是老年乳腺癌患者的主要治療手段，手術(shù)的目的在于最大程度控制原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)，減少局部復(fù)發(fā)，提高生存率。研究顯示:手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥本身并不會(huì)導(dǎo)致一個(gè)高的死亡率，老年乳腺癌患者高的死亡率的原因大部分還是由于老年患者本身的伴隨疾病和衰弱的身體機(jī)能［10］。Odendaal等［11］認(rèn)為，對(duì)于70歲以上的老年乳腺癌患者，腫塊切除或單純?nèi)橄偾谐?他莫昔芬是合理的選擇，無需淋巴結(jié)清掃及術(shù)后放療。因此在老年患者中，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)并不是必需的，其手術(shù)方式的選擇應(yīng)由患者的知情選擇、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者本身對(duì)于麻醉、手術(shù)的耐受性來決定。

由于老年乳腺癌患者身體狀況相對(duì)較差，KPS評(píng)分偏低，使患者家屬及醫(yī)生對(duì)選擇化療及放療存在極大顧慮，而老年患者很少出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，因此，目前提倡在需要接受放療的時(shí)候，可以選擇加速的部分乳房放療(PBI)。2010年4月美國(guó)公布了《美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)/美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)(CAP)乳腺癌激素受體免疫組化檢測(cè)指南》［12］，乳腺癌內(nèi)分泌治療在歷次美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南的更新中反復(fù)出現(xiàn)，內(nèi)分泌輔助治療在老年乳腺癌的綜合治療中發(fā)揮著越來越重要的地位。從本組的病例研究發(fā)現(xiàn)，老年乳腺癌具有特殊的生物學(xué)特性，雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)陽性表達(dá)率高(本組患者為77.3%)，內(nèi)分泌治療有效率高。NCCN指南建議，對(duì)于70歲以上的病人，如果激素受體陽性，應(yīng)當(dāng)首先考慮內(nèi)分泌輔助治療，有危及生命的轉(zhuǎn)移灶存在或者是內(nèi)分泌治療失敗時(shí)才考慮全身化療。有研究示，對(duì)于所有激素受體陽性的老年女性患者，化療的獲益可能非常小，應(yīng)該考慮內(nèi)分泌治療［13］，同時(shí)，即使激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在其轉(zhuǎn)移沒有威脅生命的時(shí)候也應(yīng)該首先考慮試用一次內(nèi)分泌治療。Her-2陽性的老年乳腺癌患者可以考慮曲妥珠單抗治療和化療。

總之，臨床中應(yīng)該提高對(duì)老年女性乳腺癌的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)就診意識(shí)，重視乳腺癌普查及宣教工作，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早合理治療。在遵循醫(yī)學(xué)原則前提下，根據(jù)每一位患者自身多方面的因素制定個(gè)體化的治療方案，才能有效提高患者的生存率及生活質(zhì)量。

［1］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer Statistics，2007［J］.CA Cancer J Clin，2007，57(1):43-66.

［2］Jatoi I，Chen BE，Anderson WF，et al.Breast Cancer Mortality Trends in the United States according to Estrogen Receptor Status and at Diagnosis［J］.J Clin Oncol，2007，25(13):1683-1690.

［3］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer Statistics，2009［J］.CA Cancer J Clin，2009，59(4):225-249.

［4］王中華，徐兵河.129例30歲以下女性乳腺癌的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析［J］.中華腫瘤雜志，2005，27:111-113.

［5］王周權(quán).老年乳腺癌140例臨床病例特點(diǎn)及預(yù)后分析［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2009，38(11):1504-1506.

［6］陳嘉健，柳光宇.浸潤(rùn)性乳腺癌分子分型與輔助化療方案選擇［J］.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2011，31(10):931-934.

［7］何依珊，李孟圈.70歲以上乳腺癌不同分子亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33(1):181-182.

［8］Bickell NA，McEvoy MD.Physicians’Reasons for Failing to Deliver Effective Breast Cancer Care.A Framework for Underuse［J］.Med Care，2003，41:442.

［9］Kimmick G，Kornblith A，Mandelblatt J，et al.A Randomized Controlled Trial of an Educational Program to Improve Accrual of Older Persons to Cancer Treatment Protocols:CALGB 360001［J］.J Clin Oncol，2004，22(14):739S.

［10］N.A.de Glas，M.Kiderlen，E.Bastiaannet，et al.Postoperative Complications and Survival of Elderly Breast Cancer Patients:a Focus Study Analysis［J］.Breast Cancer Research and Treatment，2013，138(2):561-569.

［11］Odendaal Jde V，Apffelstaedt JP.Limited Surgery and Tamoxifen in the Treatment of Elderly Breast Cancer Patients［J］.World J Surg，2003，27:125-129.

［12］Hammond ME，Hayes DF，Dowsett M，et al.American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(16):2784-2795.

［13］Coombes RC，Paridaens R，Jassem J，et al.First Mature Analysis of the Intergroup Exemestane Study［J］.Proceeding American Society of Clinical Oncology，2006，24:933S.