靖會，趙惠茹，佐建鋒

(1.西安醫(yī)學院 藥學院，陜西 西安 710021;2.西安朗睿生物科技有限公司，陜西 西安 710068)

脂肪乳(FE)是近年來發(fā)展較快的藥物新劑型，具有很高的臨床和經濟價值。中/長鏈脂肪乳注射液(MCT/LCT)為需要接受靜脈營養(yǎng)的病人提供能量和必需脂肪酸。相比長鏈甘油三酸酯，中鏈甘油三酸酯能更快地從血中消除和更快地氧化供能，更適合為機體提供能量，尤其適用于病理狀態(tài)引起肉毒堿轉運酶缺乏或活性降低而不能利用長鏈甘油三酸酯的患者［1］。本文利用Zeta 電位等一系列理化指標，參照上市樣品處方，研究20%MCT/LCT 的制備工藝。

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

注射用精制蛋黃卵磷脂、注射用大豆油、中鏈甘油三酸酯、甘油均為藥用級;脂肪乳。

NIRO 1100 高壓均質機;WL500C1Y 高速剪切乳化機;NICOMP CW380 激光衍射粒徑儀;Nano ZS90 激光粒度分析儀;XPSM 水浴滅菌柜。

1.2 實驗方法［2-5］

按處方量稱取大豆油(LCT)、中鏈甘油三酸酯(MCT)、精制蛋黃卵磷脂(E80)和甘油(GY)，加熱LCT 和MCT 至所需溫度，加入粉碎的精制蛋黃卵磷脂，攪拌溶解得油相。另取配液總量75%的注射用水，加熱至所需溫度，加入油酸鈉，攪拌溶解，同時加入1 mol/L 的NaOH 溶液適量，調節(jié)適當pH 至7.5～11。在高速剪切機(3 000 r/min)的作用下，將油相加入水相中，加完后再繼續(xù)剪切5 ～30 min。再經高壓均質機均質4 ～6 次，均質壓力為50 ～60 MPa，均質完畢，灌裝滅菌，即得。

2 結果與討論

2.1 水相pH 的篩選

FE 在堿性條件下穩(wěn)定，水相的pH 決定了成品的pH。pH 與Zeta 電位相關，故以Zeta 電位為指標對水相pH 進行篩選，結果見表1。

表1 水相pH 的確定Table 1 The pH of water phase

為了保證產品的穩(wěn)定性，滅菌后脂肪乳pH 應當為弱堿性(6.5 ～8.5)，結果表明，水相pH 確定為9.5 ～10.5 比較合適。

2.2 油相水相混合時間的選擇

油相水相混合時間影響乳化效果，結合生產，采用3 000 r/min 對其進行混合，不同混合時間的結果見表2。

表2 油相水相混合時間的結果Table 2 The time of mixing

由表2 可知，油相水相混合15 ～20 min 即可完成乳化。

2.3 初乳混合溫度的確定

混合溫度也影響乳化效果，故以Zeta 電位及表面油滴為指標進行考察，結果見表3。

表3 初乳混合溫度的確定Table 3 The mixing temperature of crude emulsion

由表3 可知，初乳混合溫度為50 ～70 ℃。

2.4 均質條件的篩選［6-10］

通過改變均質壓力、均質溫度及均質次數(shù)設計正交實驗，以平均粒徑及表面油滴情況為指標，考察均質條件，因素水平見表4，結果見表5、表6。

表4 均質條件篩選因素水平表Table 4 Factors and levels of homogenizing process

表5 正交實驗結果Table 5 Results of orthogonal test

表6 方差分析Table 6 Analysis of variance

由表5、表6 可知，均質壓力對均質效果影響最大，其最佳工藝為A3B3C3，即均質壓力60 MPa，均質6 次，均質溫度維持在45 ～50 ℃。

2.5 滅菌條件的篩選

按處方取各原輔料，采用以上工藝制備樣品，分別以115 ℃/35 min、121 ℃/12 min 進行旋轉滅菌，考察滅菌前后粒徑、pH、Zeta 電位、表面油滴狀況， 結果見表7。

表7 滅菌前后參數(shù)變化情況Table 7 The parametric variation of sterilization

由表7 可知，兩種條件均可用于滅菌，優(yōu)選121 ℃/12 min，該滅菌條件屬于過度殺滅法，可以更好的保證無菌水平，提高產品的安全性。

2.6 產品穩(wěn)定性考察

采用該工藝制備一批MCT/LCT，通過低溫凍融實驗、離心實驗以及與市售品比較，間接反映產品的穩(wěn)定性，結果見表8。

表8 與市售品質量比較Table 8 The comparison of different sample

3 結論

(1)制備20%中/長鏈脂肪乳注射液，最佳工藝為調節(jié)水相pH 為9.5 ～10.5，在50 ～70 ℃下將油相水相高速混合15 ～20 min;在60 MPa 下進行高壓均質6 次，均質溫度維持在45 ～50 ℃;滅菌條件為121 ℃/12 min，產品質量與市售品相當。

(2)FE 是非熱力學穩(wěn)定體系，其相對電勢越高，越穩(wěn)定。所以本文引入Zeta 電位對脂肪乳的穩(wěn)定性作評估，該方法簡便，可以更直觀的反映出產品的穩(wěn)定性。

(3)FE 的制備過程總體分為初乳制備和精乳制備，兩部分都很重要，尤其是初乳，如果初乳液面出現(xiàn)油滴，采用高壓均質，可以減少，但是并不能保證乳劑的長期穩(wěn)定性，所以初乳的乳化至關重要。

(4)通過對均質條件的篩選，發(fā)現(xiàn)均質壓力對均質效果影響至關重要，但是并非均質壓力越高越好，因為高壓下乳液的溫度會上升，而乳液本身屬于非熱力學溫度體系，高溫下會被破壞，所以必須篩選合適的壓力和溫度才能夠制備出合格的乳液。

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