薛桂君，黃 偉，李 娟，郭 徽，趙先林，唐文富，陳光遠(yuǎn)△

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都610041;2.成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都611130)

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是臨床常見急腹癥之一，系多種病因所引起的以胰腺組織自身消化為特點(diǎn)，并伴隨組織水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏有效治療手段，基于傳統(tǒng)中醫(yī)理論所衍生的“益活清下”中醫(yī)藥綜合治療方法［1-3］，對(duì)重癥急性胰腺炎(SAP)有顯著的治療效果，其中大承氣湯作為“益活清下”治法的代表方劑，前期研究證實(shí)可減輕AP 患者胰腺自身及肺、腸等胰外器官的炎癥反應(yīng)［4-9］。基于傳統(tǒng)中醫(yī)針灸學(xué)及經(jīng)絡(luò)腧穴學(xué)理論，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生的電針，已經(jīng)作為現(xiàn)代針灸學(xué)的重要方法之一普遍應(yīng)用于臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尤以“止痛”效果突出［10］，前期研究表明電針有助于AP 患者胃腸功能障礙的有效恢復(fù)［11-12］，且可減輕AP 患者炎性損傷［13-14］。

筆者基于“肺與大腸相表里”，根據(jù)中醫(yī)針灸“俞募配穴法”，通過(guò)俞穴和募穴的不同配伍來(lái)研究電針對(duì)大承氣湯在SAP 大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響，以探索針?biāo)幒嫌孟嗷ビ绊懙男?yīng)及機(jī)理，為闡明針?biāo)幗Y(jié)合治法中針刺與藥物的相互影響奠定藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型制作

本實(shí)驗(yàn)采用Sprague- Dawley(SD)雄性大鼠12只，體重250 ～300 g，清潔級(jí)，均由四川大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)為SCXK(川)2009-09，于四川大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心飼養(yǎng)。所有SD 大鼠分籠飼養(yǎng)，飼養(yǎng)環(huán)境統(tǒng)一:清潔級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室，室溫控制在22℃～26℃，相對(duì)濕度控制在60% ～80%，飼養(yǎng)室保持定時(shí)通風(fēng)換氣，所有大鼠均用標(biāo)準(zhǔn)大鼠顆粒飼料常規(guī)喂養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)開始前將大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1 周。急性胰腺炎動(dòng)物模型的制作方法較多，為確保實(shí)驗(yàn)大鼠SAP 模型存活率及成功率，筆者采用3.0%牛黃膽酸鈉逆行胰膽管微量泵泵入造模，造模完畢后將大鼠輕置于鋪墊有木屑的保溫箱內(nèi)，及時(shí)放回保溫室，禁食，保證大鼠自由充足飲水。

1.2 主要試劑

牛黃膽酸鈉(美國(guó)Sigma 公司，2℃～8℃低溫保存);水合氯醛(成都市科龍化工試劑廠);乙酸銨(成都科龍化工);甲醇(色譜純，TEDIA 公司);乙酸乙酯(色譜純，成都科龍化工)以及冰醋酸(成都科龍化工)。標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品為:布洛芬化學(xué)對(duì)照品(由中美天津史克制藥有限公司提供，批號(hào) SKF50953，含量99.6%，w/w)。柚皮素、大黃素甲醚均購(gòu)置于南京崇原生物科技有限公司;1，8-二羥基蒽醌、蘆薈大黃素(110795-200504)、大黃酚(110796-20041)、大黃素(0756-200110)、厚樸酚(110729-200208)、大黃酸(0757-200206)、柚皮苷以及橙皮苷購(gòu)置于中國(guó)藥品檢驗(yàn)檢定所。

1.3 中藥大承氣湯配制

大承氣湯方各成分用量古今、各家均有差異，為保證實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性、方便性及可靠性，筆者選擇大承氣湯顆粒劑灌胃，按鄧中甲所著《方劑學(xué)》組方:大黃12 g、厚樸24 g、枳實(shí)12 g、芒硝9 g。顆粒劑購(gòu)于成都綠原藥業(yè)有限公司，根據(jù)生藥顆粒劑比率，大黃為5∶1;厚樸為10∶1;枳實(shí)為20∶3;芒硝為3∶1［15］。按鄧中甲所著生藥換算為顆粒劑劑量后分別為:大黃顆粒劑2.4 g、厚樸顆粒劑2.4 g、枳實(shí)顆粒劑1.8 g、芒硝顆粒劑3 g，共計(jì)9.6 g(相當(dāng)于大承氣湯生藥總量57 g)。配置成生藥濃度2 g/ml，按10 ml/kg 體重的劑量灌胃。

1.4 電針操作

實(shí)驗(yàn)選取雙側(cè)“肺俞”(大鼠背部，第3 胸椎棘突下旁開5 mm，左右各一穴)和“大腸俞”(大鼠腰部，第4 腰椎棘突下旁邊5 mm，左右各一穴)。

大鼠的固定:實(shí)驗(yàn)采用大鼠俯臥位，用紗布條將老鼠固定于長(zhǎng)方體木塊上實(shí)施針刺操作，固定位置分別選擇于大鼠背部前肢后方及后肢前端，松緊適宜，既保證大鼠呼吸通暢，又避免大鼠滑脫、掙扎。固定后，用75%醫(yī)用酒精行雙側(cè)肺俞、大腸俞常規(guī)消毒，取環(huán)球牌無(wú)菌針灸針(蘇州針灸用品有限公司)32 號(hào)0.25 mm×13 mm，向脊柱內(nèi)斜刺肺俞穴，進(jìn)針5 mm，大腸俞穴用1 寸毫針直刺5 mm，行輕微捻轉(zhuǎn)。待毫針稍有緊滯感后，接用SDZ-II 型電針治療儀(上海華誼醫(yī)用儀器廠)行微電刺激。雙側(cè)“肺俞”、“大腸俞”各為一對(duì)電極，同時(shí)予以疏密波，刺激頻率交替于2/100 Hz，刺激強(qiáng)度以大鼠背部肌肉輕微顫動(dòng)、大鼠無(wú)嘶叫為度［16］。其中針刺組每次治療20 min，每天兩次，共2天。中藥組不做特殊處理。實(shí)驗(yàn)過(guò)程始終保持大鼠禁食，自由飲水，針刺時(shí)間點(diǎn)和尾靜脈取血時(shí)間點(diǎn)交替，造模48 h 時(shí)間點(diǎn)處死大鼠，處死前心臟取血備用。

1.5 標(biāo)本采集與檢測(cè)方法

針刺組造模后開始予以電針處理，每天兩次，每次留針20 min，中藥組造模后予以同時(shí)間量的捆綁處置。兩組大鼠均在造模后24 h 時(shí)間點(diǎn)灌胃中藥大承氣湯，灌胃劑量為5 ml/kg，分別于灌胃后10 min、20 min、40 min以及1 h、2 h、3 h、4 h、8 h、12 h、24 h 尾靜脈取血0.3 ～0.5 ml，注入肝素化的離心管內(nèi)，以3000 rpm/min 速率離心10 min，取上清液放入凍存管內(nèi)，-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

實(shí)驗(yàn)采集血漿標(biāo)本均送往四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥理研究中心，采用大鼠血漿中大承氣湯各成分HPLC-MS-MS 測(cè)定方法測(cè)定中藥組、針刺組大鼠灌胃大承氣湯后各主要成分大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚、蘆薈大黃素、橙皮苷、柚皮苷、柚皮素、厚樸酚的血漿濃度，再建成各成分的經(jīng)時(shí)曲線［17］。

2 液質(zhì)聯(lián)用儀檢測(cè)及藥代動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)分析

2.1 儀器設(shè)備

島津公司HPLC 儀(SIL-HTc 型);美國(guó)ABI 公司API3000 型三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜;Analysis1.4 工作站;ODS C18 色譜柱(150 ×4.6 mm，5 μm)。

2.2 LC-MS-M 分析方法

基于課題組前期研究工作中所建立的大承氣湯LC-MS-MS 分析方法，檢測(cè)本實(shí)驗(yàn)兩組大鼠血漿中大承氣湯各成分的血藥濃度。其檢測(cè)流動(dòng)相為甲醇:5 mmol/L，乙酸銨(92 ∶8，v/v，10% 甲酸調(diào)節(jié)pH 約5.6);流速:0.4 ml/min;柱溫:室溫;內(nèi)標(biāo)選擇:布洛芬(20 μg·L-1)。同時(shí)，本實(shí)驗(yàn)LC-MS-MS 檢測(cè)方式為多反應(yīng)離子監(jiān)測(cè)(MRM)，離子源為ESI 源，行負(fù)離子模式掃描。大黃酸為283.2 ～238.8(m/z)，大黃素為269.0 ～241.2(m/z)，大黃素甲醚為283.2 ～239.9(m/z)，蘆薈大黃素為269.0 ～239.9(m/z)，柚皮苷為579.1 ～459.1(m/z)，大黃酚為253.2 ～224.7(m/z)，厚樸酚為265. 1 ～247. 0(m/z)，橙皮苷為609. 4 ～301.2(m/z)，柚皮素為271.2 ～150.9(m/z)。工作液Ⅰ、工作液Ⅱ和內(nèi)標(biāo)工作液均根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線工作液的建立方法配制。取10 份空白鼠血漿，每份0.2 ml，分別加入標(biāo)準(zhǔn)曲線系列工作液Ⅰ和標(biāo)準(zhǔn)曲線系列工作液Ⅱ各0.05 ml，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品;然后用0.1 mol/L NaOH 溶液分別將工作液Ⅰ、工作液Ⅱ按一定比例稀釋，再加入空白鼠血漿中，配制成高、中、低四個(gè)水平方法學(xué)驗(yàn)證及質(zhì)控樣品。根據(jù)相應(yīng)各組分的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各組分的濃度、各組分的峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比。

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析

實(shí)驗(yàn)所得藥物-時(shí)間曲線，均由藥代動(dòng)力學(xué)軟件DAS2.1 擬合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，計(jì)算出藥物代謝的藥物峰濃度(peak concentration，Cmax)、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(time of maximum plasma concentration，Tmax)、分布相半衰期(distribution phase half-time，T1/2)以及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the plasma concentration-time curve，AUC)等。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用PEMS3.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)大承氣湯各主要藥物成分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料均使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式。兩組間比較采用方差分析，組間兩兩相比較采用成組t 檢驗(yàn):若方差齊則采用方差檢驗(yàn)，若方差不齊則用秩和檢驗(yàn)。P ＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表1 為針刺組、中藥組大鼠24 h 內(nèi)血清大承氣湯各成分藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n=6)，封三彩圖1 為大承氣湯各成分血藥濃度-時(shí)間曲線(紅色為針刺組，藍(lán)色為中藥組，n=6)。

由封三彩圖1(a)、表1 可以看出，兩組大鼠在給藥后24 h以內(nèi)，針刺組大黃素峰藥濃度高于中藥組大黃素峰藥濃度，且針刺組Tmax 達(dá)峰時(shí)間較中藥組提前而半衰期T1/2 較中藥組縮短，針刺組AUC(0 ～24 h)大于中藥組AUC(0 ～24 h)，但兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果亦可表明電針有促進(jìn)大黃素在SAP 大鼠體內(nèi)吸收的效果。

由封三彩圖1(b)、表1 可以看出，兩組大鼠在給藥后24 h以內(nèi)，針刺組大黃酸峰藥濃度Cmax 低于中藥組大黃酸峰藥濃度Cmax，但針刺組Tmax 達(dá)峰時(shí)間比中藥組提前而半衰期T1/2 比中藥組縮短，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;針刺組AUC(0 ～24 h)小于中藥組AUC(0 ～24 h)，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)。結(jié)果表明電針明顯抑制大黃酸在SAP 大鼠體內(nèi)的吸收。

由封三彩圖1(c)、表1 可以看出，兩組大鼠在給藥后24 h以內(nèi)，中藥組蘆薈大黃素峰藥濃度Cmax 明顯高于針刺組蘆薈大黃素峰藥濃度Cmax，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05);且中藥組Tmax 比針刺提前且半衰期T1/2 比針刺組縮短，兩者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;針刺組AUC(0 ～24 h)明顯小于中藥組AUC(0 ～24 h)，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)。結(jié)果表明電針明顯抑制蘆薈大黃素在SAP 大鼠體內(nèi)的吸收。

走過(guò)自由路，走過(guò)步行街，走過(guò)迎春路，走過(guò)麗水橋……汪小波抱著麥小秋，在D城的夜色里走著……后來(lái)，汪小波掬著麥小秋的頭，說(shuō)：“小秋，你看，一個(gè)新的太陽(yáng)出來(lái)了。”麥小秋勉強(qiáng)地抬起頭，看見一縷正漫過(guò)樓頂?shù)慕鹕年?yáng)光。

由封三彩圖1(d)、表1 可以看出，兩組大鼠在給藥后24 h以內(nèi)，針刺組大黃酚峰濃度及AUC(0 ～24 h)大于中藥組，而針刺組Tmax 比中藥提前，半衰期T1/2比中藥組延長(zhǎng)，兩者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但結(jié)果顯示電針有促進(jìn)大黃酚在SAP 大鼠體內(nèi)吸收的趨勢(shì)。

表1 針刺組、中藥組大鼠24 h 內(nèi)血清大承氣湯各成分藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n=6)

由封三彩圖1(e)、表1 可以看出，兩組大鼠在給藥后24 h以內(nèi)，針刺組大黃素甲醚峰濃度及AUC(0 ～24 h)大于中藥組，而針刺組Tmax 及T1/2 均比中藥組延后，但兩者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明電針可促進(jìn)大黃素甲醚在SAP 大鼠體內(nèi)的吸收。

由封三彩圖1(f)、表1 可以看出，兩組大鼠在給藥后24 h以內(nèi)，針刺組柚皮苷峰濃度Cmax 略微大于中藥組柚皮苷峰藥濃度Cmax，而中藥組AUC(0 ～24 h)大于針刺組AUC(0 ～24 h)，針刺組半衰期T1/2 比中藥組縮短而Tmax 比中藥組延后，兩者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果亦可表明電針有促進(jìn)柚皮苷在SAP 大鼠體內(nèi)吸收的趨勢(shì)。

由封三彩圖1(h)、表1 可以看出，兩組大鼠在給藥后24 h 以內(nèi)，針刺組柚皮素峰濃度Cmax 及AUC(0 ～24 h)略大于中藥組柚皮素峰藥濃度及AUC(0 ～24 h)，針刺組半衰期T1/2 比中藥組延長(zhǎng)而Tmax 比中藥組提前，但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明電針可能會(huì)促進(jìn)柚皮素在SAP 大鼠體內(nèi)的吸收。

由封三彩圖1(i)、表1 可以看出，兩組大鼠在給藥后24 h 以內(nèi)，針刺組橙皮苷峰濃度Cmax 及AUC(0 ～24 h)均大于中藥組橙皮苷峰藥濃度Cmax 及AUC(0 ～24 h)，而針刺組半衰期T1/2 較中藥組縮短并且Tmax 比中藥組提前，但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明電針可能促進(jìn)橙皮苷在SAP 大鼠體內(nèi)的有效吸收，但會(huì)阻礙其較快吸收。

由封三彩圖1(j)、表1 可以看出，兩組大鼠在給藥后24 h 以內(nèi)，針刺組厚樸酚峰濃度Cmax 及AUC(0 ～24 h)均大于中藥組，針刺組半衰期T1/2 比中藥組縮短而Tmax 比中藥組提前，但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明電針有縮短厚樸酚在SAP 大鼠體內(nèi)半衰期的趨勢(shì)，但是對(duì)厚樸酚的吸收無(wú)太大影響。

4 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，針刺組蘆薈大黃素Cmax 明顯低于中藥組蘆薈大黃素Cmax，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)，中藥組大黃酸及蘆薈大黃素AUC(0 ～24 h)均大于針刺組，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05);而針刺組大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、柚皮苷和厚樸酚Tmax 均比中藥組提前，同時(shí)針刺組大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、柚皮苷、橙皮苷、柚皮素、厚樸酚Cmax 均大于中藥組Cmax，針刺組大黃酸、大黃素甲醚、橙皮苷、柚皮苷半衰期T1/2均較中藥組縮短，但兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此可以看出，電針明顯和大黃抑制蘆薈大黃素酸的吸收，而對(duì)大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、柚皮苷、橙皮苷、柚皮素、厚樸酚的吸收和代謝有促進(jìn)的趨勢(shì)，卻并未起到明顯促進(jìn)作用，電針通過(guò)明顯抑制大承氣湯中大黃酸及蘆薈大黃素兩種成分的生物利用度，而影響大承氣湯在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、代謝、和排泄等藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。

本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針可能抑制大承氣湯成分在急性胰腺炎大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，其可能的機(jī)制和原因還不清楚。第一，部分原因可能是由于電針的刺激作用，會(huì)使大鼠產(chǎn)生相應(yīng)的應(yīng)激表現(xiàn)，且對(duì)大鼠精神心理產(chǎn)生一定影響，催生大鼠焦躁、恐懼等負(fù)面情緒。而現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)精神因素和胃腸功能障礙息息相關(guān)［18-19］，精神和心理的異常往往通過(guò)影響中樞神經(jīng)/胃腸神經(jīng)(CNS/ENS)軸來(lái)破壞小丘腦與邊緣系統(tǒng)的平衡關(guān)系，興奮交感神經(jīng)，而迷走神經(jīng)張力降低，環(huán)形肌收縮力也隨之下降，進(jìn)而胃收縮頻率和傳導(dǎo)速度減慢，胃動(dòng)力明顯受到抑制，而發(fā)生胃腸動(dòng)力障礙［20］;傳統(tǒng)中醫(yī)理論亦認(rèn)為，怒為肝志，思為脾志，情志內(nèi)傷，郁怒則肝傷，肝損則失疏泄之功，肝氣橫逆而致脾病，則脾失升清降濁之功，而中焦氣滯食積、水谷不化，由此影響大承氣湯的吸收、分布和代謝過(guò)程。同時(shí)，大承氣湯各單體成分理化性質(zhì)的不同且單體間在不同環(huán)境下可能產(chǎn)生不同的相互作用及大鼠生理、病理情況下胃腸道功能的不同，都可能影響電針針刺調(diào)節(jié)下中藥各成分不同的吸收、分布、代謝過(guò)程。第二，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，為避免大鼠在針刺過(guò)程中因過(guò)分掙扎松脫而對(duì)針刺組大鼠的捆綁操作過(guò)嚴(yán)，可能人為造成針刺組大鼠腹腔因捆綁過(guò)緊所致腹內(nèi)壓增高，腸壁血管可能因受壓引起反射性血流灌注不足，以及胃腸道淤血、水腫，進(jìn)而影響胃腸道平滑肌的功能，由此影響大承氣湯吸收及代謝過(guò)程。第三，人與大鼠生理結(jié)構(gòu)的差異以及SAP 疾病病理生理情況下胃腸功能的特殊性，都可能影響針?biāo)幒嫌脮r(shí)針刺對(duì)藥物吸收、分布和代謝，因此本研究結(jié)果與臨床預(yù)期不完全吻合，疾病模型下針?biāo)幒嫌玫南嗷プ饔脵C(jī)制還需進(jìn)一步探求。

不足之處:本研究是在肺與大腸相表里理論指導(dǎo)下，基于俞募配穴研究針?biāo)幒嫌迷赟AP 中的效應(yīng)及其機(jī)理，但由于時(shí)間關(guān)系，僅僅完成了肺與大腸兩經(jīng)腧穴對(duì)大承氣湯藥動(dòng)學(xué)的影響，還難以全面從肺與大腸和俞募配穴出發(fā)闡釋電針與大承氣湯相互影響以改善胃腸動(dòng)力、減輕肺損傷的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)機(jī)理。目前相關(guān)研究還在進(jìn)行中，以期最終能闡明SAP 針?biāo)幗Y(jié)合的相互影響及其機(jī)理。

綜上，電針能明顯抑制大承氣湯中蘆薈大黃素和大黃酸的吸收，并表現(xiàn)出促進(jìn)大黃素、大黃酚、柚皮素、柚皮苷、厚樸酚等成分的吸收和代謝的趨勢(shì)。電針“肺俞”、“大腸俞”可以影響大承氣湯在SAP 大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。

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