李立安

防治心血管病需采取綜合措施，其中適當(dāng)藥物治療至關(guān)重要，很多患者服用相關(guān)藥物控制病情?？墒?，在實(shí)際治療中有些患者既沒(méi)有用假藥、劣藥，也沒(méi)有超用法、用量等超常用藥，而是遵醫(yī)囑或按藥品說(shuō)明書用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物療效差，或完全無(wú)效，有的甚至發(fā)生中毒而危及生命，這是為什么？上期對(duì)擴(kuò)血管、降血脂、調(diào)節(jié)心率和心臟收縮等藥物作了簡(jiǎn)要介紹，本期主要介紹在防治心血管病中應(yīng)用較多的抗凝、抗血栓類藥物。

抗血栓的阿司匹林為什么會(huì)不靈

有著百年臨床應(yīng)用史的阿司匹林也是國(guó)家基本藥物，不僅常用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕，還常用于抗血栓，預(yù)防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后血栓形成，也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛，在心血管病防治中發(fā)揮著積極有效的作用，被譽(yù)為預(yù)防心腦血管事件的基石。阿司匹林用于預(yù)防短暫性腦缺血和卒中的成人常用量一般為每日一次服用75～150mg，治療用量為300mg。但在實(shí)際應(yīng)用中，有些人服用后反應(yīng)不佳或無(wú)反應(yīng)，即便規(guī)律服用適當(dāng)劑量的阿司匹林仍不能免除心血管事件的發(fā)生，這種情況可使心血管風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍，由此導(dǎo)致的心血管事件從36%升到89%，這又是為什么？研究發(fā)現(xiàn)有如下一些原因：

患者依從性差，不按時(shí)服藥雖然阿司匹林抑制血小板聚集具有2～7天的持續(xù)作用，但并不意味著只需2～3天或一個(gè)星期才用藥一次，因?yàn)檠h(huán)的血小板每日約有10%的更新，這些新生成的血小板不受此前服用阿司匹林的影響。此外，有些患者擔(dān)心阿司匹林常見(jiàn)的胃腸道損傷（大劑量使用容易發(fā)生）等藥物副作用，或過(guò)于小心，把本來(lái)該用的劑量擅自減少，以致達(dá)不到應(yīng)有的治療作用，這些患者需要堅(jiān)持遵醫(yī)囑每天服藥。

患者性別及用藥時(shí)間、方法上的差異阿司匹林對(duì)于男性患者預(yù)防腦卒中的效果往往好于女性患者，這可能與女性的血小板環(huán)氧酶對(duì)阿司匹林的耐受性較高有關(guān)。在用藥時(shí)間和方法上，阿司匹林以晚上應(yīng)用為佳，因?yàn)橐归g血流緩慢，血小板易聚集，晚上服藥能更好地抑制血小板聚集，有利于減少清晨高發(fā)的“心血管事件”，且阿司匹林還能舒張外周血管，對(duì)于輕度高血壓患者也適宜在晚上服藥，空腹時(shí)服用腸溶制劑，也有利于吸收和利用。需要注意的是阿司匹林腸溶片不可掰開(kāi)或嚼服，但在急性冠狀動(dòng)脈綜合征急診PCI術(shù)前頓服的阿司匹林，應(yīng)嚼服腸溶片，或使用非腸溶制劑。

血小板加速更新或改由其它途徑激活血小板常規(guī)壽命是9～10天，每天血液循環(huán)中有10%的血小板更新，如加速后變成5～7天更新，變異為3天即可恢復(fù)血小板功能?；蚴潜緛?lái)由阿司匹林掌控途徑的血小板改由其它途徑激活，如紅細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板激活；吸煙、過(guò)度運(yùn)動(dòng)和精神緊張等增加去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致血小板聚集性增加。對(duì)于此類患者，需要將阿司匹林和其他抗血小板藥物（如噻氯匹定、氯吡格雷）及抗凝劑（如低分子肝素、水蛭素等）聯(lián)合使用。有研究認(rèn)為，接受冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)（PCI）治療的患者，阿司匹林加用氯吡格雷能減少早期和長(zhǎng)期的嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。

患者體內(nèi)環(huán)氧酶有差異人體內(nèi)存在環(huán)氧酶-1和環(huán)氧酶-2兩種不同的環(huán)氧酶，阿司匹林主要抑制環(huán)氧酶-1，比抑制環(huán)氧酶-2的作用高170倍，雖然小劑量阿司匹林能有效阻斷血小板中的環(huán)氧酶-1，但環(huán)氧酶-2這條途徑生成的前列腺素H2與阿司匹林作用對(duì)抗，它可使被阿司匹林抑制的血小板恢復(fù)產(chǎn)生血栓素的能力，從而刺激血小板聚集，對(duì)于環(huán)氧酶-2高水平表達(dá)的患者，抗血栓常規(guī)劑量（75～300mg）的阿司匹林難以完全阻斷，這就需要更大劑量阿司匹林才能達(dá)到理想的抗血小板效果，而大劑量阿司匹林又會(huì)抑制前列腺素12（即前列環(huán)素，是一種血栓素對(duì)抗劑）的生成，反而促進(jìn)血小板聚焦和血栓形成，因此大劑量的阿司匹林反而給它抗血栓作用幫倒忙。此外，有些患者體內(nèi)存在環(huán)氧化酶-1的基因多態(tài)性或基因變異，對(duì)阿司匹林反應(yīng)不敏感，這些患者即便服用超大劑量的阿司匹林也效果不佳，反而容易損傷消化系統(tǒng)，并加重血栓形成。因此，建議患者換用其它類別的抗血小板藥物。

用藥劑量或聯(lián)合用藥影響阿司匹林對(duì)環(huán)氧酶的抑制作用可影響血管壁合成前列環(huán)素由此可促進(jìn)血栓形成。而常用于解熱、鎮(zhèn)痛的阿司匹林劑量是每次0.3～0.6g，一日3次；抗風(fēng)濕劑量可達(dá)一日3～4g，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于抗血栓治療的0.3g上限劑量，如此大劑量的阿司匹林，可使前列環(huán)素明顯減少，抗血小板聚集作用明顯削弱，這也可能是其抗血栓，預(yù)防心肌梗死效果不明顯的原因。此外，若同時(shí)服用布洛芬等同類的環(huán)氧酶抑制劑，會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗阿司匹林作用，也會(huì)抑制前列環(huán)素，抵消阿司匹林抗血栓作用，所以要避免與其同類的環(huán)氧酶抑制劑同時(shí)服用。

服用氯吡格雷后為何血栓事件仍有發(fā)生

氯吡格雷是藥理作用不同于阿司匹林的國(guó)家基本藥物，常用于動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的防治，但是服用后出現(xiàn)血栓的事件仍有發(fā)生，其發(fā)生率為5%～10%。

氯吡格雷在人體內(nèi)代謝受到多種代謝酶影響，其中，CYP2C19影響較大。受遺傳多態(tài)性影響，攜帶CYP2C19等位基因者心血管事件與死亡率增加53%，支架再栓率增加209%。CYP2C19的這種遺傳多態(tài)性表現(xiàn)在藥物代謝方面是個(gè)緩慢者，醫(yī)學(xué)上稱之為慢代謝者，使氯吡格雷不能及時(shí)在體內(nèi)活化為有效藥物，從而影響抗血栓效果。

美國(guó)食品藥品管理局（FDA）對(duì)慢代謝者要求上升2倍劑量。我國(guó)漢族人群中有20%慢代謝者，這些患者若按常規(guī)使用氯吡格雷，可能因代謝緩慢使藥效不顯而增加心血管事件的發(fā)生率高。

抗凝血藥華法林為何藥效會(huì)變臉

國(guó)家基本藥物華法林是一種間接起作用的常用抗凝血藥，通過(guò)抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成相應(yīng)的凝血因子而發(fā)揮抗凝作用，能防止血栓的形成及發(fā)展，用于治療血栓栓塞性疾病；治療手術(shù)或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成，并可作為心肌梗死的輔助用藥?？蓪?shí)際應(yīng)用中，華法林的用量很難掌握，同一劑量產(chǎn)生的藥效或產(chǎn)生抗凝效果所需的藥量都可能出現(xiàn)懸殊，“變臉”難以捉摸。因此，華法林用藥必須個(gè)體化，臨床應(yīng)用時(shí)必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，用藥時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（lNR）；凝血酶原時(shí)間應(yīng)保持在25～30秒，凝血酶原活性至少應(yīng)為正常值的25%～40%，并嚴(yán)密觀察口腔黏膜（如是否牙齦出血）、鼻腔（如是否鼻衄）、皮下出血情況（如是否有瘀斑、紫癜、傷口出血經(jīng)久不愈），是否有月經(jīng)過(guò)多等，減少不必要的手術(shù)操作，避免過(guò)度勞累和易致?lián)p傷的活動(dòng)，注意檢查大、小便潛血等情況，根據(jù)這些情況及時(shí)調(diào)整用藥。有研究認(rèn)為，華法林藥效的變異主要源于維生素K氧化還原酶的基因多態(tài)性，要使華法林達(dá)到安全有效的抗凝效果，不同患者所服用的劑量可相差20倍，且同一劑量的血藥濃度可相差30～50倍，基因多態(tài)性的影響可使華法林的有效率下降至25%～ 80%，更有不低于20%的患者幾乎無(wú)效；若能進(jìn)行基因檢測(cè)，可使心血管事件發(fā)生率下降53%。

分析認(rèn)為，影響華法林劑量和藥效的原因眾多，除了人種（種族）、年齡、身高、體重等，吸煙、肝病、聯(lián)合用藥等也是不可忽視的因素，如在聯(lián)合用藥時(shí)，制酸藥、緩瀉藥、口服避孕藥、雌激素、維生素K、利福平等可減弱華法林的抗凝作用，容易發(fā)生血栓；而阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、甲硝唑、西咪替丁、一些口服降糖藥及廣譜抗生素（如頭孢菌素類）可增強(qiáng)華法林的抗凝作用，容易發(fā)生出血，這些都要引起注意。endprint