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原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)

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一、概述

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環(huán)境等因相互作用所導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)。PBC 多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢；其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展至肝硬化；血清抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody，AMA) 陽性, 特別是AMA-M2 亞型陽性對本病診斷具有很高的敏感性和特異性。目前，熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids，UDCA)仍是唯一經(jīng)隨機對照臨床試驗證實治療本病安全有效的藥物。

為進一步規(guī)范我國PBC 的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、消化病學(xué)分會和感染病學(xué)分會共同組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識》。本共識旨在幫助醫(yī)生認識PBC 的臨床特點，以便對本病做出及時診斷、正確治療和系統(tǒng)隨訪。

本共識采用“ 推薦意見分級的評估、制定和評價(GRADE)”系統(tǒng)，對推薦意見的證據(jù)質(zhì)量(見表1)和推薦強度(見表2)進行分級。

表1 GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義

表2 GRADE系統(tǒng)推薦強度等級

值得說明的是，本病如能在早期得到及時診斷且經(jīng)過UDCA 的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會發(fā)展至肝硬化，而“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一診斷名稱中的“肝硬化”往往給患者帶來很大的精神負擔(dān)及工作、生活和社交等方面的困擾。因此，國內(nèi)外專家聯(lián)名發(fā)表文章建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”(primary biliary cholangitis，PBC)[1]。由于目前“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一名稱尚未被正式接受，因此本共識仍采用“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱, 但建議今后逐步推廣使用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一診斷。

二、流行病學(xué)

PBC 呈全球性分布，可發(fā)生于所有的種族和民族。文獻報道本病的年發(fā)病率為(0.33/10 萬～ 5.8/10 萬)，患病率為(1.91/10 萬～ 40.2 /10 萬) ，其中北美和北歐國家發(fā)病率最高[2]。不同文獻報道的發(fā)病率及患病率有明顯差異，這可能與種族差別、研究年代不同、及流調(diào)設(shè)計和醫(yī)療水平差異等多種因素有關(guān)。

以往認為PBC 在我國極為少見，然而隨著對本病的認識不斷加深以及抗線粒體抗體檢測的逐漸普及，文獻報道的PBC 病例數(shù)呈快速上升趨勢。2003 年上海學(xué)者報道[3]，在5011 例體檢人群中，8 例AMA-M2 陽性(0.16%)，最終3例患者確診為PBC。2010 年廣州學(xué)者報道[4]，在健康體檢人群中PBC 的患病率為49.2/10 萬，其中40 歲以上女性的患病率為155.8/10 萬，并不低于國外文獻報道。這些研究均提示，PBC 在我國并不是非常少見的疾病，需要引起廣大臨床醫(yī)師的重視。

三、自然病史

PBC 的自然史大致分為四個階段[5]。第一階段為臨床前期: AMA 陽性, 但生物化學(xué)指標(biāo)無明顯異常。第二階段為無癥狀期: 主要表現(xiàn)生物化學(xué)指標(biāo)異常，但沒有明顯臨床癥狀。第三階段為癥狀期: 患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀；從癥狀出現(xiàn)起，平均生存時間為5～8年[6]。有癥狀患者的門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥10 年內(nèi)發(fā)生率為10%～20%，高于無癥狀患者。當(dāng)患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張后， 3 年的生存率僅為59%，第一次出血后3 年生存率約46%[7]。第四階段為失代償期: 患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。此階段以膽紅素進行性升高為特點, 當(dāng)膽紅素達到34.2 mol/L 時，平均生存時間為4 年；達到 102.6 mol/L 時，則標(biāo)志著患者進入終末階段, 平均生存時間為僅2 年。

UDCA 的應(yīng)用可顯著改變PBC 的自然病史。對UDCA生物化學(xué)應(yīng)答較好患者的生存期，與年齡、性別相匹配的健康人群相似，而應(yīng)答欠佳者的遠期生存率則低于健康對照人群[8-9]。一項包含了7 項隨機臨床研究共1038 例患者的薈萃分析也表明[10]，UDCA 可降低病死率或肝移植的需求。

四、臨床表現(xiàn)

PBC 早期患者，大多數(shù)無明顯臨床癥狀。有研究表明約1/3 的患者可長期無任何臨床癥狀，但是大多數(shù)無癥狀患者會在5 年內(nèi)出現(xiàn)癥狀。我國文獻總結(jié)顯示乏力和皮膚瘙癢是最常見的臨床癥狀，隨著疾病的進展以及合并其他自身免疫性疾病，可出現(xiàn)膽汁淤積癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)和自身免疫性疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)[11]。

(一)常見臨床表現(xiàn)

1. 乏力：乏力是PBC 最常見的癥狀， 可見于40% ～ 80% 的患者。乏力可發(fā)生在PBC 的任何階段，與組織學(xué)分期及肝功能損害程度無相關(guān)性?？杀憩F(xiàn)為嗜睡、倦怠、正常工作能力喪失、社會活動興趣缺乏和注意力不集中等，從而導(dǎo)致生活質(zhì)量的降低。另有研究表明乏力是PBC 患者死亡的獨立預(yù)測因素[12]。

2. 瘙癢：瘙癢可見于20% ～ 70%的PBC 患者, 約75% 的患者在診斷前即存在皮膚瘙癢?？杀憩F(xiàn)為局部或全身瘙癢，通常于晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其他纖維制品、熱或懷孕而加重。

3. 門靜脈高壓：疾病后期，可發(fā)生肝硬化和門靜脈高壓的一系列并發(fā)癥，如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病等。門靜脈高壓也可見于疾病早期，甚至在肝硬化發(fā)生之前就可出現(xiàn)門靜脈高壓癥。其發(fā)病機制可能與門靜脈末枝靜脈閉塞消失所導(dǎo)致的結(jié)節(jié)再生性增生有關(guān)[13]。

(二)膽汁淤積癥相關(guān)表現(xiàn)

1. 骨病：PBC 患者骨代謝異?？蓪?dǎo)致骨軟化癥和骨質(zhì)疏松。骨軟化癥很容易通過補充鈣和維生素D 而糾正。PBC患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著高于年齡、性別相匹配的健康人群。文獻報道PBC 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為14% ～ 52%，骨量減少發(fā)生率為30% ～ 50%[14]。絕經(jīng)后老年女性、體質(zhì)量指數(shù)低、肝纖維化程度嚴(yán)重、病程長、病情重的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。

2. 脂溶性維生素缺乏：PBC 患者膽酸分泌減少可能會導(dǎo)致脂類吸收不良，但臨床上脂溶性維生素A、D、E 和K的明顯缺乏并不常見。維生素A、D、E 和K 水平的降低，可導(dǎo)致夜盲、骨量減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害和凝血酶原活力降低等。

3. 高脂血癥：PBC 患者常伴有高脂血癥，膽固醇和甘油三酯均可升高，但典型表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無證據(jù)表明它可增加動脈粥樣硬化的危險性[15-16]。通常并不需要降脂治療，但當(dāng)患者存在其他心血管危險因素時，在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測下，應(yīng)用他汀及貝特類藥物也是安全的。

(三)合并其他自身免疫性疾病的表現(xiàn)

PBC 可合并多種自身免疫性疾病，其中以干燥綜合癥最常見。此外，還包括自身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和系統(tǒng)性硬化等。

五、實驗室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查

(一)生物化學(xué)檢查

PBC 的典型生物化學(xué)表現(xiàn)是膽汁淤積。堿性磷酸酶(ALP)是本病最突出的生物化學(xué)異常，96% 的患者可有ALP 升高，通常較正常水平升高2 ～ 10 倍，且可見于疾病的早期及無癥狀患者。血清γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT) 亦可升高，但易受酒精、藥物及肥胖等因素的影響。ALT 和AST通常為正?；蜉p至中度升高，一般不超過正常值上限(upper limit of normal，ULN)的5 倍，如果患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，則需進一步檢查以除外其他病因。

(二)自身抗體

血清AMA 是診斷PBC 的特異性指標(biāo)，尤其是AMAM2亞型的陽性率為90% ～ 95%。但AMA 陽性也可見于其他疾病，如AIH 患者[17]或其他病因所致的急性肝功能衰竭(通常一過性陽性)[18]。此外，AMA 陽性還可見于慢性丙型肝炎、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風(fēng)、淋巴瘤等疾病。

除AMA 外，有研究證實大約50% 的PBC 患者抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)陽性, 在AMA 呈陰性時可作為診斷的另一重要標(biāo)志。對PBC 較特異的抗核抗體包括：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B 受體；在AMA 陰性的PBC 患者中，約85% 有一種或一種以上的抗體陽性[19]。此外，關(guān)于抗SOX13 抗體、抗SUMO-1 抗體、SUMO-2 抗體等抗體在PBC 診斷中的價值也有報道[20]，但診斷價值仍需進一步驗證。ANA 不僅在診斷中具有價值，對疾病進展的預(yù)測也有一定幫助。有研究表明抗Gp210 抗體是發(fā)展為肝功能衰竭的危險因素，而抗著絲點抗體與門靜脈高壓的發(fā)生相關(guān)[21-22]。

1. 血清免疫球蛋白M 升高：血清免疫球蛋白M(IgM)升高是PBC 的實驗室特征之一。IgM 可有2 ～ 5 倍的升高，甚至更高。但是IgM 升高亦可見于其他多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏診斷特異性。

2. 影像學(xué)檢查：有膽汁淤積表現(xiàn)的患者需行超聲檢查，以除外肝外膽道梗阻。如果診斷不確定，尤其是AMA 陰性、短期內(nèi)膽紅素明顯升高或者超聲檢查結(jié)果可疑者，可行磁共振胰膽管成像，以除外原發(fā)性硬化性膽管炎或者其他大膽管病變。瞬時彈性測定檢查可做為一種評估PBC 肝纖維化程度的無創(chuàng)性檢查手段。

3. 肝組織學(xué)：AMA 陽性并且具有典型臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)異常的患者，肝活組織檢查對診斷并非必須。但是，對于AMA 陰性者，或者轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者，需行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等疾病。此外，肝組織病理學(xué)檢查有助于疾病的分期及預(yù)后的判斷。

PBC 的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)< 100 μm 的小膽管的非化膿性破壞性炎癥，導(dǎo)致小膽管進行性減少，進而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、肝纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化。Ludwig 等[23]將PBC 分為4 期：

Ⅰ期：膽管炎期。匯管區(qū)炎癥，淋巴細胞及漿細胞浸潤，或有淋巴濾泡形成，導(dǎo)致直徑100 μm 以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周圍淋巴細胞浸潤且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變(florid duct lesion)，是PBC 的特征性病變?？梢娪诟髌冢寓衿?、Ⅱ期多見。

Ⅱ期：匯管區(qū)周圍炎期。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細胞及肉芽腫所取代，這些炎性細胞常侵入臨近肝實質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不斷減少，匯管區(qū)周圍可出現(xiàn)細膽管反應(yīng)性增生。增生細膽管周圍水腫、中性粒細胞浸潤伴間質(zhì)細胞增生，常伸入臨近肝實質(zhì)破壞肝細胞，形成細膽管性界面炎，這些改變使匯管區(qū)不斷擴大。

Ⅲ期：進行性纖維化期。匯管區(qū)及其周圍的炎癥、纖維化，使匯管區(qū)擴大，形成纖維間隔并不斷增寬，此階段肝實質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周圍肝細胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積改變。

Ⅳ期：肝硬化期。肝實質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍肝細胞膽汁淤積，可見毛細膽管膽栓[24]。

六、診斷

診斷要點：(1) 以中年女性為主，其主要臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、黃疸、骨質(zhì)疏松和脂溶性維生素缺乏，可伴有多種自身免疫性疾病，但也有很多患者無明顯臨床癥狀。(2) 生物化學(xué)檢查：ALP、GGT 明顯升高最常見；ALT、AST 可輕度升高，通常為ULN 的2 ～ 4 倍。(3)免疫學(xué)檢查：免疫球蛋白升高以IgM 為主，AMA 陽性是最具診斷價值的實驗室檢查，其中以第2 型(AMA-M2)最具特異性。(4)影像學(xué)檢查：對所有膽汁淤積患者均應(yīng)進行肝膽系統(tǒng)的超聲檢查；超聲提示膽管系統(tǒng)正常且AMA 陽性的患者，可診斷PBC。(5)肝活組織病理學(xué)檢查： AMA 陰性者，需進行肝活組織病理學(xué)檢查才能確定診斷。

推薦意見

1. 病因不明的ALP 和(或)GGT 升高，建議常規(guī)檢測AMA 和(或)AMA-M2(A1)。

2. 對于AMA 和/ 或AMA-M2 陽性的患者，肝穿刺組織病理學(xué)檢查并非診斷所必需。但是AMA/AMA-M2 陰性患者，或者臨床懷疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查 (C1)。

3. 符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項即可診斷為PBC(A1) ：

(1) 反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如ALP 升高。

(2) 血清AMA 或AMA-M2 陽性。

(3) 肝臟組織病理學(xué)符合PBC。

4. 肝臟酶學(xué)正常的AMA 陽性者應(yīng)每年隨訪膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)(C2)。

七、PBC 的治療

(一)基礎(chǔ)治療

目前UDCA 是目前唯一被國際指南均推薦用于治療PBC的藥物[25]。其主要作用機制為促進膽汁分泌、抑制疏水性膽酸的細胞毒作用及其所誘導(dǎo)的細胞凋亡，因而保護膽管細胞和肝細胞。推薦劑量為13 ～ 15 mg/kg/d，分次或一次頓服。如果同時應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔4 h 以上。研究表明小劑量UDCA(≤ 10 mg/kg/d ) 對PBC 療效較差, 而大劑量UDCA(≥ 20 mg/kg/d) 也并未顯示出更好的療效[26-27]。

UDCA 治療可改善PBC 患者的生物化學(xué)指標(biāo)。多個大型隨機對照研究及薈萃分析結(jié)果表明，UDCA 可以有效地降低血清膽紅素、ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、ALT、AST 及膽固醇等水平[28-30]。

UDCA 能改善對治療有生物化學(xué)應(yīng)答的PBC 患者的疾病進展。國外研究發(fā)現(xiàn), 對UDCA 治療有應(yīng)答的PBC 患者的生存期與健康對照組相似[8-9]。UDCA 應(yīng)長期服用，停藥或大幅度減量可導(dǎo)致生物化學(xué)指標(biāo)反彈和臨床疾病進展。

UDCA 的不良反應(yīng)較少，主要包括腹瀉、胃腸道不適、體質(zhì)量增加、皮疹和瘙癢加重等。皮瘙癢的加重通常是一過性的，且發(fā)生率較低。雖然沒有證據(jù)顯示UDCA 有致畸作用，但不推薦在妊娠前及妊娠早期使用。

(二)對UDCA 生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的PBC 的治療

目前國際上有多種評價UDCA 治療后生物化學(xué)應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)。例如，2006 年P(guān)ares 等[8]提出的巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)UDCA 治療一年后，ALP 較基線水平下降> 40% 或恢復(fù)至正常水平。2008 年Chopechot 等[9]提出巴黎I 標(biāo)準(zhǔn)：UDCA 治療一年后，ALP ≤ 3×ULN，AST ≤ 2×ULN，膽紅素≤ 1 mg/dl。2011 年Corpechot 等[31]提出的針對早期PBC(病理學(xué)分期為I ～ II 期)的巴黎II 標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1 年后，ALP 及AST ≤ 1.5×ULN，總膽紅素正常。最近一項國際性多中心臨床研究[32]，以歐美8 個國家的4 119例患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)開始治療的年齡，以及治療1年后的膽紅素、白蛋白、ALP、血小板計數(shù)是死亡和肝移植的獨立預(yù)測因素，并據(jù)此建立了旨在評估療效和指導(dǎo)治療方案調(diào)整的PBC 全球評分(GLOBE score)。

我國研究表明[33]，出現(xiàn)臨床癥狀后才就診、生物化學(xué)指標(biāo)明顯異常以及自身免疫特征較多者，對UDCA 的應(yīng)答欠佳。此外，我國學(xué)者還發(fā)現(xiàn)[34]，評估UDCA 生物化學(xué)應(yīng)答的時間可由1 年提前到6 個月，以便及時發(fā)現(xiàn)生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者并給予治療。

對UDCA 生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無統(tǒng)一治療方案。已有多項研究探索了對應(yīng)答欠佳患者的治療方法，包括甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、他汀類藥物、水飛薊素和大劑量UDCA 等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機對照臨床研究證實。布地奈德、貝特類降脂藥及新藥6- 乙基鵝去氧膽酸即奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA) 在臨床研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類患者的治療，但其長期療效仍需進一步驗證。

1. 布地奈德：布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素, 口服后90% 的藥物于肝內(nèi)首過代謝。在肝臟內(nèi)被清除前可以高濃度作用于致病淋巴細胞, 而避免了全身不良反應(yīng)。一項多中心前瞻性隨機試驗顯示，對于組織學(xué)分期Ⅰ ～ Ⅱ 的PBC 患者，給予布地奈德 6 mg/d+UDCA 15 mg/kg/d或UDCA 15 mg/kg/d, 結(jié)果顯示加用布地耐德組在生物化學(xué)及組織學(xué)改善方面更具優(yōu)勢[35]。另一項前瞻性隨機對照研究也發(fā)現(xiàn)布地耐德(9 mg/d)聯(lián)合UDCA 比安慰劑聯(lián)合UDCA，能更好地改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、血清IgG、IgM水平及組織學(xué)[36]。

上述研究表明UDCA 聯(lián)合布地奈德治療可能對尚未發(fā)生肝硬化的患者有益，但尚需要長期隨訪資料來確認其安全性及其是否能夠改善病死率及肝移植率。對于接受UDCA治療后病情穩(wěn)定的患者，不建議加用布地奈德。有研究表明，對于組織學(xué)分期IV 期的患者，布地奈德可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)如門靜脈血栓等，故也不推薦用于有肝硬化或門靜脈高壓的患者[37]。

2. 貝特類藥物：日本、美國、歐洲以及我國的學(xué)者[38]先后報道了非諾貝特在生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的PBC 中的應(yīng)用。一項薈萃分析顯示[39]，UDCA 聯(lián)合非諾貝特較UDCA 單藥治療能改善患者ALP、GGT、IgM 及甘油三酯的水平，但對皮膚瘙癢及ALT 水平的改善無統(tǒng)計學(xué)差異。聯(lián)合用藥與單藥相比在不良反應(yīng)的發(fā)生上無統(tǒng)計學(xué)差異。

此外，有小樣本研究[40]及一項納入了9 項研究269 例患者的薈萃分析顯示[41]，加用苯扎貝特可改善ALP、GGT、ALT、IgM、甘油三酯及總膽固醇，但是對病死率和皮膚瘙癢無改善。盡管嚴(yán)重不良反應(yīng)率兩組無差異，但苯扎貝特不良反應(yīng)較對照組高，故在治療過程中應(yīng)監(jiān)測其不良反應(yīng)。

3. 奧貝膽酸(OCA)：OCA 是法尼酯x 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)激動劑。一項多中心隨機對照臨床試驗[42]顯示，對于對UDCA 應(yīng)答欠佳的PBC 患者，加用OCA 治療組ALP、GGT、ALT 下降水平較加用安慰劑組有顯著差異。隨后的開放試驗也證實OCA 能改善ALP 水平。但OCA可導(dǎo)致皮膚瘙癢和高密度膽固醇降低等不良反應(yīng), 而高密度膽固醇的降低是否會增加心腦血管事件的風(fēng)險需進一步驗證。

(三)其他免疫抑制劑

由于PBC 的發(fā)病機制可能與自身免疫有關(guān)，故有多項臨床試驗探索了免疫抑制劑的療效，如腎上腺皮質(zhì)激素(潑尼松、潑尼松龍)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A 等[43-44]。但研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑對PBC 的療效并不確定, 且可能存在藥物不良反應(yīng)。一些具有較高器官靶向性、較低不良反應(yīng)的新型免疫抑制劑也被試用于PBC 的治療，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究驗證其療效[45-46]。

(四)肝移植

肝臟移植是治療終末期PB唯一有效的方式。PBC 患者肝移植的基本指征與其他肝病相似，即預(yù)計存活時間少于1 年者。其主要條件包括：頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其他癥狀造成生活質(zhì)量嚴(yán)重下降等[47]。一項回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn)[48]，盡管肝移植可改善乏力癥狀，但是44% 的患者在肝移植后兩年出現(xiàn)中度到重度的乏力。此外，早期的橫斷面研究也顯示肝移植并不能改善乏力癥狀[49-50]。因此，乏力是否應(yīng)作為肝移植的指征尚存爭議。

有報道顯示Mayo 評分達7.8 分時最適于行肝臟移植術(shù),若超過此界值，則術(shù)后生存率、長期存活時間下降, 且住院時間、住院費用增加。歐洲肝病學(xué)會建議總膽紅素水平達到103 mmol/L，Mayo 評分達到7.8，MELD 評分> 12 分時應(yīng)進行肝移植評估[51]。

PBC 患者肝移植術(shù)后預(yù)后較好，生存率高。歐洲肝移植注冊網(wǎng)(www.ELTR.org)顯示，PBC 患者肝移植后1、5、10 年生存率分別為86 %、80 %、72 %，高于病毒性肝炎、其他自身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的一項研究表明[52]，PBC 活體肝移植后1 年和5年的生存率分別為80% 和75%。

文獻報道肝移植后PBC 的復(fù)發(fā)率波動于10% ～ 40%，平均復(fù)發(fā)時間在3 ～ 5.5 年[53]。一項包括了400例因PBC行肝移植的回顧性分析表明，5 年及10 年的復(fù)發(fā)率為分別為18% 及30%[54]。

推薦意見

5. 有肝臟酶學(xué)異常的PBC 患者，無論其組織學(xué)分期如何，均推薦長期口服UDCA 13 ～ 15 mg/kg/d (A1)。

6. 建議對疾病早期患者( 病理學(xué)分期為Ⅰ～Ⅱ期) 使用巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)評估生物化學(xué)應(yīng)答：UDCA 治療1 年后，ALP 及AST ≤ 1.5×ULN，總膽紅素正常。對中晚期患者(病理學(xué)分期為Ⅲ～Ⅳ期)使用巴黎I 標(biāo)準(zhǔn)評估生物化學(xué)應(yīng)答：UDCA 治療1年后，ALP ≤ 3×ULN, AST ≤ 2×ULN ,膽紅素≤ 1 mg/dl。(C1)

7. 對UDCA 應(yīng)答不完全的患者尚無統(tǒng)一治療方案，UDCA 聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、OCA 可能有效，但長期療效仍需進一步研究(C2)。

8.UDCA 是否可用于AMA 陽性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的預(yù)防性治療，尚無明確的證據(jù)；但如果組織學(xué)上有PBC 證據(jù)，可開始UDCA 治療(C1)。

9. 對終末期PBC 患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復(fù)發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌、頑固性皮膚瘙癢和血清總膽紅素超過103 μmol/L (A1)。

(五)癥狀和伴發(fā)癥的治療

1. 皮膚瘙癢：消膽胺是治療膽汁淤積性疾病所致皮膚瘙癢的一線藥物。其推薦劑量為4 ～ 16 g/d，主要的不良反應(yīng)包括腹脹、便秘、影響其他藥物(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸收，故與其他藥物的服用時間需間隔4 h。

如果患者不能耐受消膽胺的不良反應(yīng)或治療無效時，利福平可作為二線用藥。推薦劑量為150 mg 每天兩次，對治療無效的患者可逐漸增加劑量至600 mg/d。兩項薈萃分析[55，56]顯示，利福平可以緩解膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢。但是，利福平可導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損害、溶血性貧血、腎功能損害、引起藥物相互作用影響療效等，故在治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

阿片類拮抗劑可作為三線用藥。兩項隨機對照試驗顯示靜脈注射納洛酮對頑固性皮膚瘙癢有效, 隨后的研究表明口服那曲酮同樣有效[55]。其主要不良反應(yīng)為阿片脫癮的癥狀，因此需有經(jīng)驗的醫(yī)師由小劑量開始，逐漸調(diào)整到最佳劑量。由于5-羥色胺系統(tǒng)可能與瘙癢有關(guān)，因此昂司丹瓊(ondansetron)以及舍曲林(sertraline)也被用于皮膚瘙癢的治療。對不能控制的頑固性瘙癢可進行肝移植手術(shù)。

2. 乏力：目前對于乏力尚無特異性治療藥物。盡管多種藥物被嘗試用于乏力的治療，包括：UDCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶呤、昂丹司瓊，但是僅有莫達非尼可能有效。

莫達非尼是一種用于治療日夜班轉(zhuǎn)換所致白天嗜眠的藥物。2007 年發(fā)表的一項研究[57]顯示莫達非尼能改善PBC患者因白天過度嗜睡導(dǎo)致的乏力，且可改善Epworth 嗜睡量表和PBC-40 生活質(zhì)量量表。2009 年的一項樣本量更大的研究[58]也表明了該藥可改善PBC 患者的乏力。其不良反應(yīng)包括：失眠、惡心、頭疼、神經(jīng)緊張。目前尚缺乏大樣本量的安慰劑對照試驗來驗證其療效。

此外，應(yīng)注意尋找并處理可導(dǎo)致乏力的多種其他因素，如貧血、甲狀腺機能減退、抑郁及睡眠障礙等。

3. 骨質(zhì)疏松：PBC 患者發(fā)生代謝性骨病(如骨量減少及骨質(zhì)疏松等)的機制復(fù)雜，涉及脂溶性維生素吸收障礙、膽汁淤積對骨代謝的直接影響等諸多因素。PBC 患者骨折發(fā)生率比普通人群高大約2 倍。因此，對每位PBC 患者均需考慮骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療。

美國肝病學(xué)會建議明確PBC 診斷后即應(yīng)檢測骨密度，以后每2 年隨訪1次。雙能X 線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA) 是目前國際公認的骨密度檢查方法，參照世界衛(wèi)生組織推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，DXA 測定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標(biāo)準(zhǔn)差屬正常(T值≥ -1.0 SD) ；降低1～ 2.5 個標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下或骨量減少(-2.5 SD < T 值< -1.0 SD)；降低程度等于或大于2.5個標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松(T 值≤ -2.5 SD)。

建議患者補充鈣及維生素D 預(yù)防骨質(zhì)疏松。國外推薦劑量為元素鈣1 500 mg/d，維生素D 800 IU/d。我國營養(yǎng)協(xié)會推薦普通成人每日元素鈣攝入量800 mg；絕經(jīng)后婦女和老年人每日元素鈣攝入推薦量1 000 mg。目前的膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示我國老年人平均每日從飲食中獲得元素鈣400 mg，故平均每日應(yīng)再補充鈣劑約元素500 ～ 600 mg。維生素D 的成年人推薦劑量為200 IU/d ；老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙，故推薦劑量為 400～ 800 IU/d。維生素D 用于治療骨質(zhì)疏松時，劑量應(yīng)該為800 ～ 1200 IU/d[59]。

目前尚無統(tǒng)一的方案用于治療PBC患者的骨質(zhì)疏松。一項薈萃分析[60]總結(jié)了6 項評估雙膦酸鹽類(阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉)療效和安全性隨機臨床試驗, 其結(jié)論認為目前尚無足夠的證據(jù)支持或反對雙膦酸鹽類用于PBC骨質(zhì)疏松的治療。最近有隨機對照試驗顯示[61]阿倫磷酸鈉70 mg 每周1次與依班膦酸鈉150 mg 每月1次, 對骨量改善效果相似，且安全性較好。此外，目前尚無足夠證據(jù)推薦激素替代治療或降鈣素治療。

4. 其他脂溶性維生素缺乏：脂溶性維生素吸收障礙常見于進展期PBC患者。對于維生素A、E、K 缺乏的患者，應(yīng)根據(jù)病情及實驗室指標(biāo)給予適當(dāng)?shù)难a充。

5. 干燥綜合征：PBC 患者常合并干燥綜合征，是自身免疫疾病累及外分泌腺體的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為口干燥癥、干燥性角膜炎及其他部位的干燥。對所有PBC患者均應(yīng)詢問是否有眼干、口干及吞咽困難等癥狀，女性患者還需詢問有無性交困難。治療措施包括：停止吸煙、飲酒、避免引起口干的藥物，勤漱口、避免口腔念珠菌的感染。對于干眼癥的患者首選人工淚液。環(huán)孢霉素A 眼膏是批準(zhǔn)用于干眼癥的處方藥物，隨機對照臨床試驗顯示可明顯增加淚液產(chǎn)生量[62]。對于藥物難治的病例，可行阻塞鼻淚管并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液。

6. 甲狀腺疾?。杭s15% ～ 25% 的PBC 的患者合并有甲狀腺疾病，且通常在PBC 起病前即可存在。建議在診斷PBC 時，均應(yīng)檢測甲狀腺功能并定期監(jiān)測。

7. 門靜脈高壓癥：門靜脈高壓癥的處理同其他類型的肝硬化。建議患者確診肝硬化時即應(yīng)篩查有無食管胃底靜脈曲張。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，應(yīng)采取措施預(yù)防出血。PBC 患者可在發(fā)展為肝硬化前出現(xiàn)竇前性門靜脈高壓，而且β 受體阻滯劑對此種類型的門靜脈高壓的療效有待證實。

推薦意見

10. 對存在皮膚瘙癢的PBC 患者首選消膽胺，薦劑量為4～16 g/d ；由于本藥影響其他藥物(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸收，故應(yīng)與其他藥物的服用時間需間隔4 h(B1)。

11. 對乏力的患者首先應(yīng)除外其他導(dǎo)致乏力的因素，莫達菲尼可以減輕PBC 患者的乏力癥狀，推薦劑量為100 ～200 mg/d (C2)。

12. 合并干燥綜合征的患者需注意改變生活習(xí)慣和環(huán)境。對于干眼癥的患者可使用人工淚液和環(huán)孢霉素A 眼膏。對于藥物難治性病例，可行鼻淚管阻塞并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液(C1)。

13. 建議補充鈣及維生素D 預(yù)防骨質(zhì)疏松。成人每日元素鈣攝入量800 mg ；絕經(jīng)后婦女和老年人每日元素鈣攝入量為1000 mg。維生素D 的成年人推薦劑量200 IU/d ；老年人推薦劑量為400 ～ 800 IU/d(C1)。

八、特殊情況

(一)AMA 陰性PBC

AMA 陰性、但具有典型肝內(nèi)膽汁淤積生物化學(xué)改變且活組織學(xué)檢查符合PBC 病理學(xué)特征者，被稱為AMA 陰性PBC。在西方文獻報道僅有約5% ～ 10% 的患者表現(xiàn)為AMA 陰性，而在我國文獻報道AMA 陰性PBC 患者約占15% ～ 40%，這也為我國PBC的正確診斷增加了難度。

AMA 陰性的PBC 患者在臨床表現(xiàn)、自然病程、病理學(xué)特征、對UDCA 的治療應(yīng)答，以及預(yù)后等方面，與AMA 陽性PBC患者無明顯差異[63]。我國學(xué)者對比了兩者免疫學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)AMA 陰性PBC 患者血清免疫球蛋白M 水平相對較低，而抗核抗體和( 或) 抗平滑肌抗體陽性率較高，這與國外相關(guān)研究一致[64]。

抗Gp210 抗體及抗Spl00 抗體對PBC 診斷有高度特異性，但敏感性較低。在臨床中疑診PBC 但AMA 陰性者，可行上述兩種特異抗體檢測以協(xié)助診斷。

目前為止，對于臨床高度懷疑PBC 但AMA 陰性的患者，進一步行肝穿刺病理活組織學(xué)檢查仍是確診的唯一手段。

(二)PBC-AIH 重疊綜合征

1. 定義：PBC 和AIH 均為自身免疫性肝病，兩者在臨床表現(xiàn)、生物化學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)上各有特點，治療和預(yù)后也各不相同。PBC-AIH 重疊綜合征的定義為：一個患者同時具有這兩種疾病的主要特征。除了PBC-AIH 重疊綜合征，亦有報道指出隨著時間的推移，典型的PBC 或AIH 患者可以轉(zhuǎn)換為AIH 或PBC。

2. 診斷：PBC-AIH 重疊綜合征是一種獨立的疾病還是PBC 或AIH 的變異形式仍然存在爭議。文獻報道在PBC 患者中PBC-AIH 重疊綜合征的發(fā)生率為2% ～ 20%。不同研究中PBC-AIH 重疊綜合征的發(fā)生率波動范圍較大，主要與缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。目前常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)來自巴黎研究組和國際自身免疫性肝炎研究組(IAIHG)。

根據(jù)診斷AIH-PBC 重疊綜合征的巴黎標(biāo)準(zhǔn)[65]， 如果AIH 和PBC 三項診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各二項同時或者相繼出現(xiàn)， 即可做出診斷。AIH 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1) 血清ALT ≥ 5×ULN；(2) 血清IgG ≥ 2×ULN 或者血清SMA 陽性；(3)肝臟組織學(xué)提示中- 重度界面性肝炎。PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)血清ALP ≥ 2×ULN 或者血清GGT ≥ 5×ULN ；(2)血清AMA 陽性；(3)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。

IAIHG 建議，對PBC 患者使用AIH 評分標(biāo)準(zhǔn)來判斷是否存在重疊綜合征。但由于在IAIHG 評分系統(tǒng)中，將AMA 陽性或者組織學(xué)膽管改變計為負分項目以除外PBC，因此，IAIHG評分系統(tǒng)可能并不適用于PBC-AIH 重疊綜合征的診斷。2008 年，IAIHG 提出了新的簡化標(biāo)準(zhǔn)[66]，其中并未包含AMA 和膽管改變，因此可能更適用于PBC-AIH 重疊綜合征的診斷。

有研究發(fā)現(xiàn)巴黎標(biāo)準(zhǔn)對診斷PBC-AIH 重疊綜合征有較好的敏感性和特異性(分別達到92% 和97%)；而AIH 簡化標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于復(fù)雜標(biāo)準(zhǔn)( 敏感性 73% 對比60%, 特異性78% 對比83%)[67]。我國的一項研究表明[68]，簡化標(biāo)準(zhǔn)診斷重疊綜合征的特異性和敏感性最高(分別為98.2% 和90.0%)，而巴黎標(biāo)準(zhǔn)的特異性為100%，但敏感性僅為20%。

我國學(xué)者[69]還發(fā)現(xiàn)血清IgG 水平1.3×ULN 診斷對激素應(yīng)答較好的PBC(即可能為PBC-AIH 重疊綜合征)的敏感性為60%，特異性為97% ；88% 的對激素應(yīng)答較好的PBC 患者滿足AIH 簡化積分系統(tǒng)的“確診”標(biāo)準(zhǔn)(7 分)。

3. 治療：目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，文獻報道較多的方案包括：單用UDCA 治療、UDCA 聯(lián)合免疫抑制劑(主要為潑尼松、潑尼松龍、硫唑嘌呤)治療、及UDCA 單藥治療無效后加用免疫抑制劑治療。最近歐洲多中心研究結(jié)果顯示[70]，對UDCA治療無應(yīng)答且伴有重度界面性肝炎的患者，UDCA 和免疫抑制聯(lián)合治療的有效率為73%。二線免疫抑制劑(環(huán)孢素A、他克莫司和嗎替麥考酚酯)可使54% 的對初始免疫抑制劑無應(yīng)答者達到生物化學(xué)緩解。因此，對于伴有重度界面性肝炎的PBC 患者，單用UDCA治療多無效，需加用免疫抑制劑；對糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤無應(yīng)答者，可考慮換用二線免疫抑制劑。

推薦意見：

14. 重疊綜合征的診斷需滿足兩種疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中每種疾病至少兩條。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1) ALP ≥ 2×ULN或GGT ≥ 5×ULN ；(2)AMA 或AMA-M2 陽性；(3)肝組織活組織學(xué)檢查顯示匯管區(qū)膽管損傷。AIH 診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1) ALT ≥ 5×ULN；(2) IgG ≥ 2×ULN 或SMA 陽性；(3)肝活組織學(xué)顯示中度到重度淋巴細胞、漿細胞界面炎(C2)。

15. 對于PBC-AIH 重疊綜合征尚無統(tǒng)一治療方案，以UDCA 為一線治療，無應(yīng)答者聯(lián)合免疫抑制劑治療(C2)。

(三)妊娠

部分PBC 患者處于育齡期，但是關(guān)于妊娠期PBC 病程的研究較少。早期的研究以個案報道及小樣本研究為主，近期的兩篇匯總性文獻顯示[71-72]，大多數(shù)PBC 患者在妊娠期間病情穩(wěn)定，但是產(chǎn)后常有生物化學(xué)指標(biāo)惡化。皮膚瘙癢是妊娠期間最大的問題。UDCA 在妊娠期及哺乳期似乎都有較好的安全性。

九、篩查及隨訪

(一)家庭成員篩查

PBC 患者家庭成員發(fā)病的風(fēng)險增加， 其患病率為4% ～ 6%。主要累及一級女性親屬，最常見的為姐妹和母女。盡管男性較少受累，但是母子、兄弟、姐弟、兄妹間的患病也有報道。通過篩查ALP 以及AMA有助于診斷家庭成員中的病例。

(二)長期隨訪

PBC 患者需長期服用UDCA 治療，建議每3 ～ 6 個月監(jiān)測肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，以評估生物化學(xué)應(yīng)答情況，并發(fā)現(xiàn)少數(shù)在疾病進程中有可能發(fā)展為PBC-AIH 重疊綜合征的患者。對于肝硬化患者以及老年男性患者，每6 個月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查，以篩查原發(fā)性肝細胞癌。每年篩查甲狀腺功能。對于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平。

對于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及患者肝功能情況，每1 ～ 3 年再行胃鏡檢查。

根據(jù)患者基線骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，每2 ～ 4年評估骨密度。

十、問題和展望

盡管近年來對PBC 的研究不斷深入，但該領(lǐng)域仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。PBC 的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明；我國仍缺乏PBC 的系統(tǒng)流行病學(xué)資料；對于合并AIH 的患者，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案；對UDCA 生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者預(yù)后較差，目前尚無確切有效的治療方法。

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(本文編輯：錢燕)

參加本共識撰寫和討論的專家人員名單

(排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序)

陳成偉 成 軍 竇曉光 段維佳 段鐘平 范建高 傅青春 高春芳 侯金林 胡和平 胡 錫

黃建榮 韓 濤 韓 英 賈繼東 陸倫根 劉玉蘭 馬 雄 茅益民 南月敏 ?？∑?邱德凱

任 紅 尚 佳 唐 紅 王貴強 王吉耀 王建設(shè) 王 磊 王宇明 魏 來 許建明 徐銘益

謝 青 謝渭芬 徐小元 楊長青 楊云生 尤 紅 曾民德 張文宏 張躍新 周新民 莊 輝

鄒曉平

賈繼東，尤紅，100051 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心, Email：jiamd@263.net, youhong30@sina.com

2015-10-27)