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慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)

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中華醫(yī)學會感染病學分會

本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎(CHB)的預防、診斷和抗病毒治療而制訂，涉及CHB其他治療方法和策略請參閱相關的指南和共識。

中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會于2005年組織國內有關專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1版)，并于2010年第1次修訂。近5年來，國內外有關CHB的基礎和臨床研究取得很大進展，為此我們對本指南再次修訂。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在CHB診斷、預防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能涵蓋或解決CHB診治及管理中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的專業(yè)知識、臨床經驗和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據國內外的有關進展，繼續(xù)對本指南進行不斷更新和完善。

本指南中的證據等級分為A、B和C三個級別，推薦等級分為1和2兩個級別(見表1，根據GRADE分級修訂)。

表1 推薦意見的證據等級和推薦等級

一、術語

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(chronic HBV infection)：HBsAg和(或)HBV DNA陽性6個月以上。

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)：由HBV持續(xù)感染引起的慢性肝臟炎癥性疾病?？煞譃镠BeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB。

HBeAg陽性慢性乙型肝炎(HBeAg positive CHB)：血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或有肝組織學病變。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎(HBeAg negative CHB)：血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或有肝組織學病變。

非活動性HBsAg攜帶者(inactive HBsAg carrier)：血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA低于檢測值下限，1年內連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查結果顯示：組織學活動指數(HAI)評分< 4分或根據其他的半定量計分系統判定病變輕微。

乙型肝炎康復(resolved hepatitis B)：既往有急性或CHB病史，HBsAg陰性，抗-HBs陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBV DNA低于檢測值下限，ALT在正常范圍。

慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acute exacerbation or flare of hepatitis B)：排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限(ULN)10倍以上。

乙型肝炎再活動(reactivation of hepatitis B)：在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10IU/mL，或基線 HBV DNA 陰性者由陰性轉為陽性且≥100 IU/mL，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往再次出現ALT升高和肝臟炎癥壞死。常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復者，特別是在接受免疫抑制治療或化學治療時。

HBeAg陰轉(HBeAg clearance)：既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。

HBeAg血清學轉換(HBeAg seroconversion)：既往HBeAg陽性的患者HBeAg陰轉，出現抗-HBe。

HBeAg逆轉(HBeAg reversion)：既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現HBeAg。

組織學應答(histological response)：肝組織炎癥壞死降低≥2分，且無肝纖維化評分的增高；或按Metavir評分，肝纖維化評分降低≥1分。

完全應答(complete response)：持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉或伴有抗-HBs陽轉。

臨床治愈(clinical cure)：持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉或伴有抗-HBs陽轉、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。

原發(fā)性無應答(primary nonresponse)：核苷(酸)類藥物[nucleos(t)ide analogs，NAs]治療依從性良好的患者，治療12周時HBV DNA較基線下降幅度<1 log10IU/mL或24周時HBV DNA較基線下降幅度<2 log10IU/mL。

應答不佳或部分病毒學應答(suboptimal or partial virological response)：NAs抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時HBV DNA較基線下降幅度>2 log10IU/mL，但仍然可以檢測到。

病毒學應答(virological response)：治療過程中，血清HBV DNA低于檢測值下限。

病毒學突破(virological breakthrough)：NAs治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉陰后又轉為陽性，并在1個月后以相同試劑重復檢測加以確定，可有或無ALT升高。

病毒學復發(fā)(viral relapse)：獲得病毒學應答的患者停藥后，間隔1個月2次檢測HBV DNA均> 2 000 IU/mL。

臨床復發(fā)(clinical relapse)：病毒學復發(fā)并且ALT>2×ULN，但應排除其他因素引起的ALT增高。

持續(xù)病毒學應答(sustained off-treatment virological response)：停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測值下限。

耐藥(drug resistance)：檢測到和NAs相關的HBV耐藥基因突變，稱為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實驗結果顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關，稱為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)。至少對兩種不同類別的NAs耐藥，稱為多藥耐藥(multidrug resistance)。

二、流行病學和預防

流行病學：HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[2]。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%[2,3]。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[4]。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性HBV感染明顯減少，以及感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒藥物的廣泛應用，近年HBeAg陰性CHB患者的比例有所上升[5]。

2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%[6,7]。據此推算，我國有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬例[8]。2014年中國疾病預防控制中心(CDC)對全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%。

HBV主要經血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播[9]。由于對獻血員實施了嚴格的HBsAg和HBV DNA篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經嚴格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作、不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播[10]。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，大多在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液。隨著乙型肝炎疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的應用，母嬰傳播已明顯減少[10]。與HBV陽性者發(fā)生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。

HBV不經呼吸道和消化道傳播，因此，日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸不會傳染HBV。流行病學和實驗研究未發(fā)現HBV能經吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播[9]。

預防：

(一)乙型肝炎疫苗預防 接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[11]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群(如醫(yī)務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、接受器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個性伴侶者和靜脈內注射毒品者等)。

乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1和6個月程序，即接種第1針疫苗后，在1個月和6個月時注射第2和第3針疫苗。新生兒接種第1針乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側肌肉內或上臂三角肌肌內注射，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內注射。

單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[12]。對HBsAg陽性母親所生新生兒，應在出生后24 h內盡早(最好在出生后12 h)注射HBIG，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高母嬰傳播的阻斷成功率[13,14]。新生兒在出生12 h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[10]。

HBV DNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關鍵因素[13]。HBV DNA水平較高(>106IU/mL)母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究結果顯示，對這部分母親在妊娠中后期應用口服抗病毒藥物，可使孕婦產前血清中HBV DNA水平降低，進一步提高母嬰阻斷成功率[14-17]。具體請參見“特殊人群抗病毒治療推薦意見-妊娠相關情況處理”。

對HBsAg陰性母親所生新生兒可用10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg 倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary，CHO)重組乙型肝炎疫苗；對成人建議接種3針20 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg CHO重組乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量(如60 μg)和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年[18]，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs < 10 mIU/mL，可給予加強免疫[19]。

(二)意外暴露后預防

當有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：

1.血清學檢測：應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能，酌情在3個月和6個月內復查。

2.主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 陽性者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs < 10 mIU/L或抗-HBs水平不詳者，應立即注射HBIG 200～400 IU，并同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗(20 μg)，于1個月和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20 μg)。

(三)對患者和攜帶者的管理

對已經確定的HBsAg陽性者，應按規(guī)定向當地疾病預防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和HBV攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA水平，與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“患者的隨訪管理”。

對慢性HBV感染者及非活動性HBsAg攜帶者，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫(yī)學隨訪。

(四)切斷傳播途徑

大力推廣安全注射(包括針灸的針具)，并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的預防原則。服務行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，杜絕共用剃須刀和牙具等用品。若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套，以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。

推薦意見：

1.對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早(最好在出生后12 h內)注射HBIG，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(A1)。

2.對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為10 μg重組酵母或20 μg CHO重組乙型肝炎疫苗(A1)。

3.新生兒在出生12 h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳(B1)。

4.對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量(如60 μg)和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。

三、病原學

HBV屬嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBeAg、HBcAg、病毒DNA多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。

近來研究發(fā)現，肝細胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協同轉運蛋白 (sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) 是HBV感染所需的細胞膜受體[20]。當HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細胞核內以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA并編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長，難以從體內徹底清除，對慢性感染起重要作用。HBV至少有9個基因型(A～J)[21]，我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進展和干擾素α(IFNα)治療應答有關，與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進展為慢性肝炎、肝硬化和HCC[22-24]。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒準種可能在HBeAg血清學轉換、免疫清除以及抗病毒治療應答中具有重要意義[25-27]。

四、自然史及發(fā)病機制

自然史：HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染[28]。我國HBV感染者多為圍產期或嬰幼兒時期感染。

嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低 (非) 復制期和再活動期[29]。

免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA水平高，ALT正常，肝組織無明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進展[30]。

免疫清除期：血清HBV DNA水平> 2 000 IU/mL，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學中度或嚴重炎癥壞死，肝纖維化可快速進展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。

低 (非) 復制期：血清HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA水平低或檢測不到，ALT正常，肝組織無炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現HBeAg血清學轉換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC的風險明顯減少。

再活動期：5%～15%的非活動期患者可出現1次或數次肝炎發(fā)作，表現為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA水平常> 2 000 IU/mL，ALT持續(xù)或反復異常，成為HBeAg陰性CHB[31]。也可再次出現HBeAg陽轉。

并非所有HBV感染者都經過以上4期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期而直接進入免疫清除期。

自發(fā)性HBeAg血清學轉換主要出現在免疫清除期，年發(fā)生率為2%～15%。年齡< 40歲、ALT升高、HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[29，32]。HBeAg血清學轉換后，每年有0.5%～1.0%的患者發(fā)生HBsAg清除[33]。有研究結果顯示，HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA[34]。HBsAg消失時患者年齡> 50歲，或已經發(fā)展為肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，盡管發(fā)展為HCC的概率低，但仍可能發(fā)生[35]。

CHB患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%[36]，危險因素包括宿主(年齡大、男性、發(fā)生HBeAg血清學轉換時年齡> 40歲[37]和ALT持續(xù)升高[38])，病毒(HBV DNA > 2 000 IU/mL)，HBeAg持續(xù)陽性[39]，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染以及環(huán)境(酒精和肥胖)[36，40]。代償期肝硬化進展為肝功能失代償的年發(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%[36]。

非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%[36]，肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%[41-43]。發(fā)生HCC和肝硬化的危險因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黃曲霉毒素均與HCC發(fā)生相關[36，40，44-48]。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV復制和感染具有較好的免疫控制。對于HBeAg陰性、HBV DNA低水平(< 2 000 IU/mL)、B或C基因型的HBV感染者，高水平HBsAg(HBsAg≥1 000 IU/mL)與HCC的發(fā)生風險呈正相關[47,48]。

發(fā)病機制：CHB的發(fā)病機制較為復雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機制。而炎癥反復存在是CHB患者進展為肝硬化甚至HCC的重要因素。

固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導后續(xù)的特異性免疫應答。慢性HBV感染者的非特異免疫應答受到損傷[49,50]。HBV可通過自身HBeAg和HBx等多種蛋白成分，通過干擾Toll-樣受體(toll-like receptors，TLRs)和維甲酸誘導基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 兩種抗病毒信號轉導途徑，來抑制非特異免疫應答的強度。CHB患者常表現為髓樣樹突狀細胞 (mDC)、漿細胞樣樹突狀細胞 (pDC)在外周血中頻數低，mDC存在成熟障礙，pDC產生IFNα的能力明顯降低，從而導致機體直接清除病毒和誘導HBV特異性T淋巴細胞功能產生的能力下降，不利于病毒清除。

HBV特異性免疫應答在HBV清除中起主要作用[51]。主要組織相容性復合物(MHC)I類分子限制性的CD8+細胞毒性T淋巴細胞可誘導肝細胞凋亡，也可分泌IFNγ，以非細胞裂解機制抑制其他肝細胞內HBV基因復制和表達[52]。慢性感染時，HBV特異性T淋巴細胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細胞因子功能和增殖能力顯著降低，T淋巴細胞功能耗竭，HBV持續(xù)復制[53]。

五、實驗室檢查

(一)HBV血清學檢測

HBV血清學標志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及CHB急性發(fā)作；抗-HBc總抗體主要是IgG型抗體，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。在HBeAg陽性的CHB患者中，基線抗-HBc定量對聚乙二醇干擾素(Peg IFN)和NAs治療的療效有一定的預測價值[54，55]。血清HBsAg定量檢測可用于預測疾病進展、抗病毒療效和預后[9，56,57]。

(二)HBV DNA、基因型和變異檢測

1. HBV DNA定量檢測：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復制水平，可用于抗病毒治療適應證的選擇及療效的判斷。建議采用靈敏度和精確度高的實時定量聚合酶鏈反應(real-time quantitative PCR)法。

2. HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：(1)基因型特異性引物聚合酶鏈反應(PCR)法；(2)基因序列測定法；(3)線性探針反向雜交法。

(三)生物化學檢查

1. 血清ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。

2. 血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關，膽紅素升高主要原因為肝細胞損害、肝內外膽道阻塞和溶血。肝功能衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高，每天上升≥1×ULN，且有出現膽紅素升高與ALT和AST下降的“膽酶分離”現象。

3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。

4. 凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，常用國際標準化比值(INR)表示，對判斷疾病進展及預后有較大價值。

5. γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)：正常人血清中GGT主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬化失代償時僅輕中度升高。各種原因導致的肝內外膽汁淤積時可以顯著升高。

6. 血清堿性磷酸酶(ALP)：ALP經肝膽系統進行排泄。所以當ALP產生過多或排泄受阻時，均可使血中ALP發(fā)生變化。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展、預后和臨床療效。

7. 總膽汁酸(TBA)：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極低，當肝細胞損害或肝內、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現異常，TBA就會升高。

8. 膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解肝臟應急功能和貯備功能有參考價值。

9. 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質體是診斷HCC的重要指標。應注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT和AST的消長關系，并結合臨床表現和肝臟影像學檢查結果進行綜合分析[58-61]。

10. 維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)：又名脫γ羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin，DCP)，是診斷HCC的另一個重要指標，可與AFP互為補充[62-64]。

六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷

1. APRI評分：AST和血小板(PLT)比率指數(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)可用于肝硬化的評估。成人APRI評分> 2分，預示患者已經發(fā)生肝硬化。APRI計算公式為[(AST/ULN) ×100/PLT (109/L)][65]。

2. FIB-4指數：基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4 指數可用于CHB患者肝纖維化的診斷和分期。FIB-4 =(年齡×AST)÷(血小板×ALT的平方根)。

3. 瞬時彈性成像(transient elastography，TE)：TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化[66,67]；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經驗等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。由于膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響，應考慮在膽紅素正常情況下進行TE檢查。TE結果判讀需結合患者ALT水平等指標，將TE與其他血清學指標聯合使用可以提高診斷效能[68,69]。

TE的臨床應用：膽紅素正常且沒有進行過抗病毒治療者肝硬度測定值(LSM)≥17.5 kPa診斷肝硬化，LSM≥12.4 kPa(ALT<2×ULN時為10.6 kPa)可診斷為進展性肝纖維化；LSM < 10.6 kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4 kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM < 7.4 kPa可排除進展性肝纖維化；LSM在7.4～9.4 kPa患者可以考慮肝活組織檢查。轉氨酶及膽紅素均正常者LSM≥12.0 kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0 kPa診斷進展性肝纖維化，LSM < 9.0 kPa排除肝硬化，LSM < 6.0 kPa排除進展性肝纖維化，LSM在 6.0～9.0 kPa者如難以臨床決策，考慮肝活組織檢查[69,70]。

七、影像學診斷

影像學檢查的主要目的是監(jiān)測CHB的臨床進展、了解有無肝硬化、發(fā)現占位性病變和鑒別其性質，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。

(一) 腹部超聲(US)檢查 操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內重要血管情況及肝內有無占位性病變，但容易受到儀器設備、解剖部位及操作者的技術和經驗等因素的限制。

(二)電子計算機斷層成像(CT) 目前是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時發(fā)現占位性病變和鑒別其性質，動態(tài)增強多期掃描對于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。

(三)核磁共振(MRI或MR) 無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結構變化如出血壞死、脂肪變性及肝內結節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US。動態(tài)增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良性和惡性肝內占位性病變優(yōu)于CT[58]。

八、病理學診斷

肝活組織檢查的目的是評價CHB患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監(jiān)測治療應答。

CHB的病理學特點是：不同程度的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎細胞以單個核細胞為主，主要包括淋巴細胞及少數漿細胞和巨噬細胞，炎細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可引起界板肝細胞凋亡和壞死形成界面炎，舊稱碎屑樣壞死。小葉內肝細胞變性、壞死及凋亡，并可見毛玻璃樣肝細胞，肝細胞壞死形式包括點灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細胞可形成凋亡小體，且隨炎癥病變活動而愈加顯著。盡管少數CHB可無肝纖維化形成，但多數往往因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動導致細胞外基質過度沉積，呈現不同程度的匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價。明顯的(significant fibrosis，Metavir分期≥F2)和進展期肝纖維化(advanced fibrosis，Metavir分期≥F3)進一步發(fā)展，可引起肝小葉結構紊亂，肝細胞結節(jié)性再生，形成假小葉結構，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學上肝纖維化及肝硬化可呈現不同程度的逆轉[71,72]。

免疫組織化學染色法可檢測肝組織內HBsAg和HBcAg的表達。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內HBV DNA或cccDNA檢測[73]。

CHB肝組織炎癥壞死的分級和纖維化程度的分期，推薦采用國際上常用的Metavir[74]評分系統(見表2、表3)。此外，采用計算機輔助數字化圖像分析測定肝組織膠原面積比例(collagen proportionate area，CPA)可以用于臨床試驗的肝纖維化定量評價，但目前沒有用于臨床實踐[75,76]。

表2 Metavir 評分系統——肝組織炎癥活動度評分

表3 Metavir 評分系統——肝組織纖維化分期評分

九、臨床診斷

根據HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為：

(一)慢性HBV攜帶者

多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個月，均顯示血清ALT和AST在正常范圍，HBV DNA通常高水平，肝組織檢查無病變或病變輕微[9，57，77,78]。

(二)HBeAg陽性CHB

血清HBsAg陽性，HBeAg陽性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異?；蚋谓M織學檢查有肝炎病變。

(三)HBeAg陰性CHB

血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學有肝炎病變。

(四)非活動性HBsAg攜帶者

血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于檢測值下限或< 200 IU/mL，1年內連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT和AST均在正常范圍。肝組織檢查結果顯示：組織活動指數(HAI)評分< 4或根據其他的半定量計分系統判定病變輕微。

(五)隱匿性CHB

血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性，并有CHB的臨床表現。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性，但約20%隱匿性CHB患者的血清學標志物均為陰性。診斷主要通過HBV DNA檢測，尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者。

(六)乙型肝炎肝硬化

建立HBV相關肝硬化臨床診斷的必備條件包括：(1)組織學或臨床提示存在肝硬化的證據；(2)病因學明確的 HBV 感染證據。通過病史或相應的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如 HCV 感染、酒精和藥物等[79]。

臨床上常根據有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期。代償期肝硬化影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴重并發(fā)癥；失代償期肝硬化患者可以出現食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等其他嚴重并發(fā)癥[80]。

為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展，判斷死亡風險，可按5期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況，1 期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3 期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1、2期為代償期肝硬化，3至5期為失代償期肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分別為< 1%、3%～4%、20%、50%和> 60%。并發(fā)癥的出現與肝硬化患者預后和死亡風險密切相關[79，81,82]。

十、治療目標

治療的目標：最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長生存時間。在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學應答、HBsAg 消失、并伴有ALT復常和肝臟組織病變改善。

治療終點：

(1)理想的終點：HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉換。

(2)滿意的終點：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答，ALT復常，并伴有HBeAg血清學轉換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答和ALT復常。

(3)基本的終點：如無法獲得停藥后持續(xù)應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答(HBV DNA檢測不到)。

十一、抗病毒治療的適應證

抗病毒治療的適應證主要根據血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度來決定[78，83,84]，同時結合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風險后決定是否啟動抗病毒治療(見圖1)。動態(tài)的評估比單次的檢測更具有臨床意義。對HBeAg陽性患者，發(fā)現ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學轉換，且ALT持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。

注：a：肝硬化：①組織學或臨床提示存在肝硬化的證據；②病因學明確的HBV 感染證據。通過病史或相應的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和藥物等。b：ALT 升高的其他常見原因：其他病原體感染藥、藥物、酒精、免疫、脂肪肝等

圖1 慢性乙型肝炎病毒感染者管理流程圖

推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件[9，80，83，85]：

(1)HBV DNA水平：HBeAg陽性患者，HBV DNA≥20 000 IU/mL(相當于105拷貝/mL)；HBeAg陰性患者，HBV DNA ≥2 000 IU/mL(相當于104拷貝/mL)；

(2)ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應<2×ULN；

對持續(xù)HBV DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：

(1)存在明顯的肝臟炎癥(2級以上)或纖維化，特別是肝纖維化2級以上(A1)。

(2)ALT持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡> 30歲者，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療 (B2)。

(3)ALT持續(xù)正常(每3個月檢查1次)，年齡> 30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療(B2)。

(4)存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療(A1)。

需要特別提醒的是，在開始治療前應排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應用降酶藥物后ALT暫時性正常。

十二、普通IFNα和Peg IFNα治療

我國已批準普通IFNα和Peg IFNα用于治療CHB。

(一)普通IFNα和Peg IFNα治療的方案及療效

普通IFNα治療CHB患者具有一定的療效。Peg IFNα相較于普通IFNα能取得相對較高的HBeAg血清學轉換率、HBV DNA抑制及生物化學應答率[86]。多項國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的CHB患者，采用Peg IFNα-2a 180 μg/周治療48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%～36%，其中基線ALT 2～5×ULN患者停藥24周HBeAg血清學轉換率為44.8%，ALT 5～10×ULN患者為61.1%；停藥24周時HBsAg轉換率為2.3～3%[80，87]。研究結果顯示，對于HBeAg陽性的CHB，應用Peg IFNα-2b也可取得類似的HBV DNA抑制、HBeAg血清學轉換和HBsAg清除率[80]，停藥3年HBsAg清除率為11%[88]。

對HBeAg陰性CHB患者 (60%為亞洲人) 用Peg IFNα-2a治療48周，停藥隨訪24周時HBV DNA < 2 000 IU/mL的患者為43%，停藥后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8.7%[80]，停藥5年增加至12%[89]。有研究結果顯示延長Peg IFNα療程至2年可提高治療應答率[90,91]，但考慮延長治療帶來的更多不良反應和經濟負擔，從藥物經濟學角度考慮，現階段并不推薦延長治療。

(二)Peg IFNα與NAs聯合或序貫治療

同步Peg IFNα與NAs的聯合治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯合方案較Peg IFNα單藥在治療結束時HBeAg轉換、HBsAg清除、病毒學應答、生物化學應答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應答率[92-94]。另有研究結果顯示在Peg IFNα基礎上加用恩替卡韋(entecavir, ETV)，并未提高HBeAg血清學轉換率以及HBsAg清除率[95]。

使用NAs降低病毒載量后聯合或序貫Peg IFNα的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學轉換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢[96-100]。一項多中心隨機開放研究結果顯示，HBeAg陽性CHB患者使用ETV單藥治療9～36個月并達到HBV DNA < 1 000拷貝/mL以及HBeAg < 100 PEIU/mL的患者，序貫PegIFNα-2a治療48周的患者相對較繼續(xù)使用ETV單藥治療患者有較高的HBeAg血清學轉換率(14.9%比6.1%)和HBsAg清除率(8.5%比0%)[97]；另一項研究結果顯示HBeAg陽性患者接受NAs [拉米夫定(lamivudine, LAM)、ETV或阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)]治療1～3年后達到HBV DNA < 200 IU/mL及HBeAg轉陰者，再接受Peg IFNα-2a序貫治療48周的HBsAg清除率及轉換率分別為16.2%和12.5%[98]。然而，上述2項研究中序貫使用Peg IFN治療可能帶來的更多不良反應和更大的經濟負擔，因此需從藥物經濟學角度進一步評估。

(三)IFNα抗病毒療效的預測因素

1.治療前的預測因素：具有以下因素的HBeAg陽性CHB患者接受Peg IFNα治療HBeAg血清學轉換率更高：(1)HBV DNA < 2×108IU/mL;(2)高ALT水平；(3)基因型為A或B型；(4)基線低HBsAg水平；(5)肝組織炎癥壞死G2以上；HBeAg陰性CHB患者尚無有效的治療前預測病毒學應答的因素[78]。在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮Peg IFNα治療。

2.治療過程中的預測因素：HBeAg陽性CHB患者治療24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治療應答的預測因素[78]。接受Peg IFNα治療，如果24周HBsAg < 1 500 IU/mL，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學轉換率[87]。若經過24周治療HBsAg定量仍> 20 000 IU/mL，建議停止Peg IFNα治療[101]，改用NAs治療。

HBeAg陰性CHB患者治療過程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停藥后持續(xù)病毒學應答的預測因素[89]。如果經過12周治療后HBsAg未下降且HBV DNA較基線下降 < 2 log10IU/mL，應考慮停止Peg IFNα治療[102,103],改用NAs治療。具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。

(四)IFNα的不良反應及其處理

1. 流感樣癥候群：表現為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

2. 一過性外周血細胞減少：如中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L和(或)血小板< 50×109/L，應降低IFNα劑量；1～2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L和(或)血小板< 25×109/L，則應暫停使用IFNα。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療。

3. 精神異常：可表現為抑郁、妄想和重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFNα，必要時會同精神心理方面的?？漆t(yī)師進一步診治。

4. 自身免疫現象：一些患者可出現自身抗體，僅少部分患者出現甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節(jié)炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關科室醫(yī)師共同診治，嚴重者應停藥。

5. 其他少見的不良反應包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止IFNα治療。

(五)IFNα治療的禁忌證

IFNα治療的絕對禁忌證包括：妊娠或短期內有妊娠計劃、精神病史 (具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴重感染，視網膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基礎疾病。

IFNα治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未有效控制的糖尿病和高血壓病，治療前中性粒細胞計數< 1.5×109/L和(或)血小板計數< 90×109/L。

十三、NAs治療和監(jiān)測

(一)5種NAs藥物療效(見表4、表5)

1. ETV：III期臨床試驗ETV治療48周時，HBeAg陽性CHB患者中，HBV DNA轉陰(< 300拷貝/mL)率為67%、HBeAg血清學轉換率為21%、ALT復常率為68%、肝組織病變改善率為72%[104]。在HBeAg陰性CHB患者中，HBV DNA轉陰(< 300拷貝/mL)率為90%、ALT復常率為78%、肝組織病變改善率為70%[105]。

ETV治療5年的隨訪研究表明，HBeAg陽性CHB患者HBV DNA轉陰(< 300拷貝/mL)率94%，ALT復常率為80%[106]。在NAs初治CHB患者中(HBeAg陽性或陰性)，ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，然而，在已發(fā)生LAM耐藥的患者中，ETV治療5年的累積基因型耐藥發(fā)生率升高至51%[107]。應用ETV治療5年的肝臟組織病理研究結果顯示，88%(55/57)獲得肝纖維化改善，40%(4/10)肝硬化逆轉[71，108]。嚴重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報告，應引起關注。

2.替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)：III期臨床試驗表明，TDF治療48周時HBeAg陽性CHB患者中HBV DNA轉陰(< 400拷貝/mL)率為76%、HBeAg血清學轉換率為21%、ALT復常率為68%。在HBeAg陰性CHB患者中HBV DNA轉陰(< 400拷貝/mL)率為93%、ALT復常率為76%[109]。

TDF治療5年的組織學改善率為87%，纖維化逆轉率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中(Ishak評分為5或6)，經5年治療后，74%患者的Ishak評分下降至少1分[72]。

經過8年TDF治療，HBeAg陽性患者的HBV DNA轉陰(< 400拷貝/mL)率為98%，HBeAg血清學轉換率為31%，HBsAg消失率為13%。HBeAg陰性患者的HBV DNA轉陰(< 400拷貝/mL)率為99.6%。未檢測到TDF相關耐藥。在長期治療過程中，2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高≥0.5 mg/dl，1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于50 mL/min，長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生[110]。

TDF治療NAs經治患者48周至168周的研究結果顯示，無論是LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥，還是ADV應答不佳、LAM和ADV聯合耐藥等情況，TDF都表現出較高的病毒學應答，且耐受性良好[111-114]。

3. 替比夫定(telbivudine，LdT)：國內III期臨床試驗的52周結果，以及全球多中心104周研究結果均表明，LdT抗病毒活性優(yōu)于LAM，且耐藥發(fā)生率低于LAM[115,116]，但總體耐藥率仍然偏高?；€HBV DNA < 109拷貝/mL 及ALT≥2×ULN的HBeAg陽性患者，或HBV DNA < 107拷貝/mL 的HBeAg陰性患者，經LdT治療24周時如達到HBV DNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率[117]。

LdT的總體不良事件發(fā)生率和LAM相似，但治療52周和104周時發(fā)生3～4級肌酸激酶(CK)升高者分別為7.5% 和12.9%，而LAM組分別為3.1%和4.1%[115,116]。有個案發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報道，應引起關注。本品與IFNα類合用時可致末稍神經病，應列為禁忌。

4. ADV：國內外隨機雙盲臨床試驗結果表明，HBeAg陽性CHB患者口服ADV可明顯抑制HBV DNA復制、促進ALT復常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1、2、3和5年時，HBV DNA < 1 000拷貝/mL者分別為28%、45%、56%和58%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%、43%和48%；耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%和20%[118，119]。對HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA <1 000拷貝/mL者為67%、ALT復常率為69%；治療5年時的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%[120]。

ADV聯合LAM，對于LAM耐藥的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且聯合用藥者對ADV的耐藥發(fā)生率更低[121]。

ADV長期治療5年時，血清肌酐升高超0.5 mg/dl者達3%，但血清肌酐的升高為可逆性[118，120]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)要求警惕ADV長期使用后可能導致低磷血癥及骨軟化風險。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質軟化，易產生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發(fā)生。

5. LAM：國內外隨機對照臨床試驗結果表明，口服LAM 100 mg，1次/d，可明顯抑制HBV DNA水平；HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28%和35%[122]。隨機雙盲臨床試驗表明，CHB伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經LAM治療3年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率[123]。失代償期肝硬化患者經LAM治療后也能改善肝功能，延長生存期[124]。

隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[122]。

表4 HBeAg陽性CHB 患者各種抗病毒藥物的療效匯總

注：“-”：無相關數據

表5 HBeAg陰性CHB 患者各種抗病毒藥物的療效匯總

注：“-”：無相關數據

(二)NAs治療中預測療效和優(yōu)化治療

應用NAs治療CHB，強調首選高耐藥基因屏障的藥物；如果應用低耐藥基因屏障的藥物，應該進行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產生。一項前瞻性多中心臨床試驗EFFORT研究[117]2年結果表明，對于LdT治療早期應答良好的患者(24周HBV DNA<300拷貝/mL)繼續(xù)單藥治療，治療2年88.6%的患者實現HBV DNA<300拷貝/mL，HBeAg血清學轉換率為41.3%，耐藥率為5.5%；對于LdT治療早期應答不佳的患者(24周HBV DNA≥300拷貝/mL)，加用ADV優(yōu)化治療，2年HBV DNA<300拷貝/mL者為71.1%，耐藥率為0.5%。應用優(yōu)化治療方案后，整體試驗人群2年HBV DNA<300拷貝/mL者為76.7%，耐藥率為2.7%。從國內外研究數據來看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF(非頭對頭比較)。

(三)NAs治療中的監(jiān)測

1. 治療基線相關指標檢測: (1)肝臟生物化學指標，主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；(2)病毒學和血清學標志物，主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe；(3)根據病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和CK等，必要時可檢測血磷和乳酸；(4)無創(chuàng)性肝纖維化檢測，如肝臟彈性檢測；(5)如條件允許，治療前可考慮肝活組織檢查。

2. 密切關注患者治療依從性問題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥、自行減量、自行延長服藥間隔時間等情況，確保患者已經了解隨意停藥可能導致的風險，提高患者依從性。

3. 少見、罕見不良反應的預防和處理：NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發(fā)生，如腎功能不全(主要見于ADV治療)、低磷性骨病(主要見于ADV和TDF治療)、肌炎(主要見于LdT治療)、橫紋肌溶解(主要見于LdT治療)、乳酸酸中毒(可見于LAM、ETV和LdT治療)等，應引起關注。建議NAs治療前仔細詢問相關病史，以減少風險。對治療中出現血肌酐、CK、乳酸脫氫酶明顯升高或血磷下降，并伴相關臨床表現者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力、骨痛等癥狀的患者，應密切觀察，一旦確診為藥物相關的腎損害、低磷血癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應及時停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應治療干預。

4. 耐藥監(jiān)測：耐藥是NAs長期治療CHB所面臨的主要問題之一。耐藥可引發(fā)病毒學突破、生物化學突破、病毒學反彈及肝炎發(fā)作，少數患者可出現肝功能失代償、急性肝功能衰竭，甚至死亡[137]。

(四)NAs耐藥的預防和處理

1. 嚴格評估患者是否需要抗病毒治療：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者(如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期)，特別是當這些患者年齡 < 30歲時，不宜開始抗病毒治療。

2. NAs的選擇：初治時優(yōu)先推薦ETV或TDF。

3. 治療中定期檢測HBV DNA以及時發(fā)現原發(fā)性無應答或病毒學突破。一旦發(fā)生病毒學突破，需要進行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療(見表6)。對于NAs發(fā)生耐藥者，改用Peg IFNα治療的應答率較低[138]。

十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理

抗病毒治療推薦意見：

(一)HBeAg陽性CHB

在HBV感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg陽性CHB患者在隨訪過程中隨著肝內炎癥活動的減輕，可出現自發(fā)的HBeAg血清學轉換，ALT恢復正常[139]。因此，對于ALT升高的HBeAg陽性CHB患者可以先觀察3～6個月，如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg血清學轉換且ALT持續(xù)升高，再考慮開始抗病毒治療[140]。

表6 NAs耐藥挽救治療推薦

藥物選擇推薦意見：

5.對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或Peg IFN(A1)。對于已經開始服用LAM或LdT的患者，如果治療24周后病毒定量> 300拷貝/mL，改用TDF或加用ADV治療；對于已經開始服用ADV的患者，如果治療24周后病毒定量較基線下降< 2 log10IU/mL，改用ETV或TDF[117，141](A1)。

推薦療程

6.NAs的總療程建議至少4年，在達到HBV DNA低于檢測值下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個月復查1次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)[142-145](B1)。

7.IFNα和Peg IFNα的推薦療程為1年，若經過24周治療HBsAg定量仍> 20 000 IU/mL，建議停止治療[146]，改用NAs治療(B1)。

(二)HBeAg陰性CHB

HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復發(fā)率高，因此治療療程宜長[147]。

藥物選擇推薦意見：

8.對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或Peg IFN(A1)。對于已經開始服用LAM或LdT的患者，如果治療24周后病毒定量> 300拷貝/mL，改用TDF或加用ADV治療；對于已經開始服用ADV的患者：如果治療24周后病毒定量較基線下降< 2 log10IU/mL，改用ETV或TDF治療(A1)。

推薦療程

9.NAs治療建議達到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半(經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變時，可考慮停藥[143，148](B1)。

10.IFNα和Peg IFNα的推薦療程為1年。若經過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降<2 log10IU/mL，建議停用IFNα[103]，改用NAs治療(B1)。

(三)代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化

對于病情已經進展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。

藥物選擇推薦意見：

11.對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF(A1)。IFNα有導致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應慎用[149](A1)。

患者的隨訪管理：

1.慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者的隨訪：慢性HBV攜帶者因處于免疫耐受期，一般情況下患者肝內無炎癥活動或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，一般不推薦抗病毒治療[140]，但對于年齡超過35歲、有HCC家族史的高病毒載量患者需要考慮抗病毒治療。必須注意相當一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會出現肝炎活動[46]。因此，對于HBV攜帶者應每3～6個月進行血常規(guī)、生物化學、病毒學、AFP、B型超聲和無創(chuàng)肝纖維化等檢查，必要時行肝活組織檢查，若符合抗病毒治療指征，應及時啟動治療。

非活動性HBsAg攜帶者也不推薦抗病毒治療，但此類患者有發(fā)展成HBeAg陰性CHB的可能，且長期隨訪仍有發(fā)生HCC的風險[150]，因此建議每6個月進行血常規(guī)、生物化學、病毒學，AFP、B型超聲和無創(chuàng)肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應及時啟動治療。

2.抗病毒治療過程中的患者隨訪(見表7)：抗病毒治療過程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥和不良反應。

3.治療結束后的患者隨訪:治療結束后對停藥患者進行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病的進展以及HCC的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應答，在停藥后3個月內應每月檢測1次肝功能，HBV血清學標志物及HBV DNA；之后每3個月檢測1次肝功能，HBV血清學標志物及HBV DNA，至少隨訪1年時間，以便及時發(fā)現肝炎復發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA低于檢測值下限者，建議至少半年進行1次HBV DNA、肝功能、AFP和超聲影像檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每6個月進行1次HBV DNA和ALT，AFP和超聲影像檢查。對于肝硬化患者，應每3個月檢測AFP和腹部超聲顯像，必要時做CT或MRI以早期發(fā)現HCC。對肝硬化患者還應每l～2年進行胃鏡檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。

十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見

1.無應答及應答不佳患者：經過規(guī)范的普通IFNα或Peg IFNα治療無應答的患者，應選用NAs重新治療(A1)。在依從性良好的情況下，使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應答或應答不佳的患者，應及時調整治療方案繼續(xù)治療[117，141](A1)。對于使用ETV或TDF治療后出現原發(fā)無應答或應答不佳的患者，是否需要調整治療方案目前仍未闡明[151]。

2. 應用化學治療和免疫抑制劑治療的患者：慢性HBV感染患者在接受腫瘤化學治療或免疫抑制治療過程中，大約有20%～50%的患者可以出現不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動最重要的危險因素[152]。預防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動[153]。并建議選用強效低耐藥的ETV或TDF治療[154]。

對于所有因其他疾病而接受化學治療或免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并評估接受免疫抑制劑的風險程度。在開始免疫抑制劑及化學治療藥物前1周開始應用抗病毒治療。對HBsAg陰性、抗-HBc陽性者，若使用B細胞單克隆抗體等，可以考慮預防使用抗病毒藥物[155,156](A1)。在化學治療和免疫抑制劑治療停止后，應當繼續(xù)NAs治療至少6個月；若應用B細胞單克隆抗體者，停止化學治療后繼續(xù)NAs治療至少12個月。NAs停用后可出現復發(fā)，甚至病情惡化，應注意隨訪和監(jiān)測(A1)。

3. HBV和HCV合并感染患者的治療：HBV合并HCV感染要綜合患者HBV DNA水平、HCV RNA水平以及ALT情況，采取不同治療方案。對HBV DNA低于檢測值下限，HCV RNA可檢出者參照抗HCV治療方案(A1)。HBV DNA和HCV RNA均可檢出，應先用標準劑量Peg IFNα和利巴韋林治療3個月，如HBV DNA下降< 2 log10IU/mL或升高，建議加用ETV或TDF治療；或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療[9，56，157-159](A1)。

表7 抗病毒治療過程中的檢查項目及頻率

4. HBV和HIV合并感染患者的治療：對于近期不需要進行抗逆轉錄病毒治療(antiretroviral therapy, ART)(CD4+T淋巴細胞>500/μL)，如符合CHB抗病毒治療標準的患者，建議使用Peg IFNα或ADV抗HBV治療(C1)。對一過性或輕微ALT升高(1～2×ULN)的患者，建議肝活組織檢查或無創(chuàng)肝纖維化評估(B2)。

CD4+T淋巴細胞≤500/μL時，無論CHB處于何種階段，均應開始ART，優(yōu)先選用TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱(FTC)[2，160-162](A1)。對于正在接受ART且治療有效的患者，若ART方案中無抗HBV藥物，則可加用NAs或Peg IFNα治療(C2)。

當需要改變ART方案時，除非患者已經獲得HBeAg血清學轉換、并完成了足夠的鞏固治療時間，不應當在無有效藥物替代前中斷抗HBV的有效藥物(B1)。

5. 乙型肝炎導致的肝功能衰竭：對HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者應盡早應用NAs抗病毒治療[3，163-167](A1)，建議選擇ETV或TDF(A1)?？共《局委煈掷m(xù)至發(fā)生HBsAg血清學轉換(C1)。肝功能衰竭患者抗病毒治療中應注意監(jiān)測血漿乳酸水平(C1)。

6. 乙型肝炎導致的HCC：對于HBV相關的HCC患者，外科手術切除、肝動脈化學治療栓塞、放射治療或消融等治療可導致HBV復制活躍。較多的研究結果顯示，HCC肝切除術時HBV DNA水平是預測術后復發(fā)的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長HCC患者的無復發(fā)生存期及提高總體生存率[168,169]。因此，對HBV DNA陽性的HCC患者建議應用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療(A1)。

7. 肝移植患者：對于HBV相關疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV作用強且耐藥發(fā)生率低的NAs治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。對于移植肝HBV再感染低風險患者，即移植前患者HBV DNA不可測，可在移植前直接予以ETV或TDF治療，術后無需使用HBIG[170](B1)。對于移植肝HBV再感染高風險患者，術中無肝期給予HBIG，移植后主要抗病毒方案為NAs聯合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術后乙型肝炎復發(fā)[170-172](A1)。對于已經使用其他NAs藥物的患者需密切監(jiān)測耐藥發(fā)生，及時調整治療方案。HBV相關肝移植患者需要終身應用抗病毒藥物以預防乙型肝炎復發(fā)[173](A1)。

8. 妊娠相關情況處理：有生育要求的CHB患者，若有治療適應證，應盡量在孕前應用IFN或NAs治療，以期在孕前6個月完成治療。在治療期間應采取可靠避孕措施(A1)。

對于妊娠期間CHB患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療(A1)。

對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應用IFNα治療，建議終止妊娠(B2)。如應用口服NAs藥物：若應用的是妊娠B級藥物(LdT或TDF)或LAM，在充分溝通、權衡利弊的情況下，可繼續(xù)治療；若應用的是ETV和ADV，在充分溝通、權衡利弊的情況下，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠[174,175](A1)。

免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標準乙型肝炎免疫預防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如果HBV DNA載量>2×106IU/mL，在與患者充分溝通、知情同意基礎上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM(A1)?？捎诋a后停藥，并加強隨訪和監(jiān)測。產后可以母乳喂養(yǎng)[16，176-178](C2)。

男性抗病毒治療患者的生育問題：應用IFNα治療的男性患者，應在停藥后6個月方可考慮生育；應用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據表明NAs治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育(C2)。

9.兒童患者：兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對于進展期肝病或肝硬化患兒，應及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于兒童患者治療的藥物包括普通IFNα(2～17歲)、LAM(2～17歲)、ADV(12～17歲)、ETV(2～17歲)和TDF(12～17歲)。臨床試驗表明普通IFNα治療兒童患者的療效與成人患者相當。IFNα用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次3～6 MU/m2體表面積，最大劑量不超過10 MU/m2。但IFNα不能用于1歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎上，2～11歲也可選用ETV治療，12～17歲可選用ETV或TDF 治療(A1)。劑量參照美國FDA和世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦意見(表8)[9，179-181]。

表8 兒童使用核苷(酸)類藥物的推薦劑量

10.腎功能損害患者：NAs抗病毒治療是HBV相關腎小球腎炎治療的關鍵，推薦使用強效、低耐藥的藥物。NAs多數以藥物原型通過腎臟清除，因此，用藥時需根據患者的腎功能受損程度進行給藥間隔和(或)劑量調整，具體劑量調整方案可參考相關藥品說明書。對于已經存在腎臟疾患及其高危風險的CHB患者，應盡可能避免應用ADV或TDF。有研究提示LdT可能具有改善估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的作用，但其機制不明。對于存在腎損害風險的CHB患者，推薦使用LdT或ETV治療[9，179-181](B1)。

推薦意見:

12. 經過規(guī)范的普通IFNα或Peg IFNα治療無應答的患者，可用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應答或應答不佳的患者，應及時調整治療方案繼續(xù)治療(A1)。

13.對于所有因其他疾病而接受化學治療和免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在開始免疫抑制劑及化學治療藥物前1周開始應用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV或TDF。對HBsAg陰性但抗-HBc陽性者，若使用B淋巴細胞單克隆抗體等，可以考慮預防使用抗病毒藥物(A1)。

14.對于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細胞≤500/μl時，無論CHB處于何種階段，均應開始針對艾滋病的聯合抗病毒治療(ART)，優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱(FTC)的方案(A1)。

15.對HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者均應盡早應用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF(A1)。

16.對HBV DNA陽性的HCC患者建議應用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療(A1)。

17.對于移植前患者HBV DNA不可測的HBV再感染低風險患者，可在移植前予ETV或TDF治療，術后無需使用HBIG(B1)。對于移植肝HBV再感染高風險患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs聯合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術后乙型肝炎復發(fā)(A1)。

18.妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療(A1)。

19.對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應用IFNα治療，建議終止妊娠(B2)。若應用的是妊娠B級藥物(LdT或TDF)或LAM，治療可繼續(xù)；若應用的是ETV和ADV，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠(A1)。

20.為進一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA > 2×106IU/mL，在充分溝通知情同意基礎上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM(A1)?？捎诋a后停藥，并加強隨訪和監(jiān)測。產后可以母乳喂養(yǎng)(C2)。

21.對于兒童進展期肝病或肝硬化患兒，應及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。2～11歲可選用IFNα或ETV治療，12～17歲可選用IFNα、ETV或TDF治療(A1)。

22.應用NAs治療HBV相關腎小球腎炎，推薦使用強效、低耐藥的藥物。對于已經存在腎臟疾患及其高危風險的CHB患者，應盡可能避免應用ADV或TDF。對于存在腎損害風險的CHB患者，推薦使用LdT或ETV治療(B1)。

十六、待解決的問題

1.生物學標志在乙型肝炎自然史、治療指征、療效預測及預后判斷方面的地位和作用；

2.肝纖維化無創(chuàng)診斷手段在治療適應證、療效判斷及長期隨訪中的地位和作用；

3. NAs和IFNα聯合/序貫方案的療效確認及成本效果分析；

4.尋找預測NAs停藥的臨床標準及生物學標志；

5.長期NAs治療對肝硬化逆轉、HCC發(fā)生率的影響；

6.長期NAs治療的安全性以及妊娠期NA治療對母嬰長期安全性的影響；

7.基于長期隨訪隊列及大數據庫的臨床療效研究；

8.探索建立醫(yī)患互動新型慢病管理模式，提高患者依從性；

9.開展衛(wèi)生經濟學研究、探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑；

10.探索清除HBsAg的新療法及HBsAg清除后的長期臨床轉歸。

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(本文編輯：錢燕)

參加本指南撰寫和討論的專家人員名單

(排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序)

王貴強 王福生 成 軍 任 紅 莊 輝 孫 劍 李蘭娟 李 杰 孟慶華 趙景民 段鐘平

侯金林 賈繼東 唐 紅 盛吉芳 彭 劼 魯鳳民 謝 青 魏 來

侯金林，510515 廣州 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院肝病中心，Email: jlhou@smu.edu.cn；魏來，100044 北京大學人民醫(yī)院 北京大學肝病研究所，Email: weilai@pkuph.edu.cn

2015-11-16)

編者按：本期以中華醫(yī)學會肝病學分會2015年10月集中發(fā)布的一系列指南和共識為主要內容，同時發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》請參閱本刊2015年第10期。