丁曉穎，黃 鷹，王曉波，高青云，儲(chǔ)莉鳴

(上海市浦東新區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海201206)

臨產(chǎn)前后絨毛膜中激活的NF-κB與PGF合成調(diào)節(jié)酶的相關(guān)性

丁曉穎，黃 鷹，王曉波，高青云，儲(chǔ)莉鳴

(上海市浦東新區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海201206)

目的 分析足月妊娠婦女臨產(chǎn)前后絨毛膜中核因子-κB(NF-κB)的激活與前列腺素F(PGF)合成調(diào)節(jié)酶的蛋白表達(dá)變化及其相關(guān)性。方法 收集足月妊娠臨產(chǎn)及未臨產(chǎn)婦女各15例的絨毛膜組織，采用Western Blot方法檢測(cè)其中NF-κB的激活水平以及環(huán)氧合酶(COX)-2、醛糖還原酶(AKR1B)1的蛋白水平，并分析NF-κB的激活水平與COX-2、AKR1B1表達(dá)的相關(guān)性。結(jié)果 ①臨產(chǎn)組絨毛膜中COX-2、AKR1B1的蛋白水平均高于未臨產(chǎn)組，差異均有極顯著性(F值分別為7.737和8.772，均P<0.01)；NF-κB的激活水平也高于未臨產(chǎn)組，差異有顯著性(F=38.563，P<0.05)；②臨產(chǎn)前后絨毛膜中NF-κB的激活水平與COX-2、AKR1B1的表達(dá)水平均呈顯著正相關(guān)(r值分別為0.243和0.168，均P<0.05)。結(jié)論 臨產(chǎn)后絨毛膜中激活的NF-κB和PGF合成調(diào)節(jié)酶的表達(dá)水平增高，且NF-κB的激活可以上調(diào)PGF合成調(diào)節(jié)酶表達(dá)的過(guò)程，導(dǎo)致PGF合成增加，這可能是NF-κB參與足月妊娠分娩啟動(dòng)的機(jī)制之一。

核因子-κB；環(huán)氧合酶-2；醛糖還原酶1；臨產(chǎn)；絨毛膜

早產(chǎn)的全球發(fā)病率為9.6%，每年有超過(guò)100萬(wàn)的新生兒死于早產(chǎn)[1]，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)。早產(chǎn)問(wèn)題至今懸而未決，其關(guān)鍵是因?yàn)榉置鋯?dòng)的具體機(jī)制尚未闡明。前列腺素F(prostaglandin F，PGF)一直被認(rèn)為是誘發(fā)子宮收縮的主要內(nèi)源性因子，羊膜和絨毛膜是其生成的主要場(chǎng)所。膜磷脂在一系列酶的催化下生成PGF，其中環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)-2是PGF合成過(guò)程中的限速酶，以往對(duì)PGF合成酶的研究也多集中在COX-2上[2]。前列腺素F合成酶(prostaglandin F synthase，PGFS)是PGF2α合成過(guò)程中的末端限速酶，目前已發(fā)現(xiàn)有3個(gè)亞型：醛糖還原酶-1(aldo-ketoreductase B-1，AKR1B1)、二氫二醇去氫酶3和羰基還原酶1，其中AKR1B1高表達(dá)于絨毛膜組織，但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)臨產(chǎn)前后絨毛膜中AKR1B1是否具有差異表達(dá)的研究報(bào)道。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的激活與人類分娩啟動(dòng)密切相關(guān)[3]。對(duì)NF-κB的激活水平的研究主要集中在磷酸化p65亞基(pp65)[4]上；但是，在絨毛膜中臨產(chǎn)前后NF-κB是否被激活，NF-kB的激活是否與PGF合成調(diào)節(jié)酶COX-2和AKR1B1的表達(dá)有關(guān)？目前鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究采用Western Blot方法檢測(cè)臨產(chǎn)前后絨毛膜中COX-2、AKR1B1和NF-κB激活蛋白的變化并分析COX-2、AKR1B1水平與NF-κB激活的相關(guān)性，從而明確NF-κB激活是否與臨產(chǎn)前后絨毛膜PGF生產(chǎn)量的變化有關(guān)，為明確人類分娩啟動(dòng)機(jī)制以及早產(chǎn)的預(yù)防提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

隨機(jī)選取2012年12月至2013年12月期間單胎、妊娠37～42周，于上海市浦東新區(qū)婦幼保健院行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦30例，其中未臨產(chǎn)和臨產(chǎn)者各15例，剔除妊娠期糖尿病、子癇前期等妊娠合并癥及并發(fā)癥者。本次實(shí)驗(yàn)共分兩組：研究組為足月妊娠臨產(chǎn)(term labor，TL)組，TL的納入標(biāo)準(zhǔn)[5]是在無(wú)催產(chǎn)素或前列腺素干預(yù)的前提下，出現(xiàn)規(guī)律且逐漸增強(qiáng)的宮縮，同時(shí)伴有宮頸管消失、宮口擴(kuò)張和胎先露下降，因活躍期停滯、胎兒宮內(nèi)窘迫等因素行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)的患者；對(duì)照組為足月妊娠未臨產(chǎn)(term non-labor，TNL)組，TNL的納入標(biāo)準(zhǔn)是在無(wú)宮縮、見紅及胎膜早破的前提下，因臀位、社會(huì)因素行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)的患者。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 標(biāo)本采集及處理

在患者知情同意的前提下，當(dāng)剖宮產(chǎn)術(shù)中胎兒胎盤娩出后，將絨毛膜組織放入預(yù)冷的生理鹽水中漂洗后，取100mg絨毛膜組織剪碎置于含蛋白酶抑制劑的蛋白裂解液中進(jìn)行組織勻漿。12 000rpm，4℃離心20分鐘，取上清液，BCA檢測(cè)試劑盒(北京百泰克生物技術(shù)有限公司)測(cè)定蛋白含量。

1.2.2 Western印跡檢測(cè)環(huán)氧合酶-2、醛糖還原酶1和pp-65蛋白水平

取上述抽提的絨毛膜組織總蛋白100μg，10%十二烷基磺酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳分離蛋白，目的蛋白轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜上。然后用含5%脫脂牛奶的Tris-鹽酸緩沖鹽溶液封閉2小時(shí)，COX-2、AKR1B1和pp-65等蛋白一抗分別4℃孵育過(guò)夜。第2天用1:1 000辣根過(guò)氧化物酶結(jié)合的二抗(santa Cruz)室溫孵育1.5小時(shí)，用增強(qiáng)型化學(xué)發(fā)光試劑盒(美國(guó)Millipore公司)進(jìn)行顯色。結(jié)果應(yīng)用美國(guó)ImagerJ圖像軟件系統(tǒng)進(jìn)行定量分析，用COX-2、AKR1B1蛋白條帶的灰度值與b-actin蛋白條帶的灰度值的比值代表COX-2、AKR1B1的相對(duì)表達(dá)含量，用pp65蛋白條帶的灰度值與p65蛋白條帶的灰度值的比值來(lái)代表NF-kB的激活程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差別采用LSD-t檢驗(yàn)后再以單因素方差分析(ANOVA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，相關(guān)性分析采用線性相關(guān)系數(shù)r來(lái)表示，以P<0.05為差異有顯著性，P<0.01為差異有極顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

兩組研究對(duì)象在年齡、孕周、孕婦體質(zhì)指數(shù)(BMI)、產(chǎn)前胎兒臍血流指數(shù)(S/D值)、新生兒體重等因素進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組孕產(chǎn)婦一般情況比較

2.2 環(huán)氧合酶-2、醛糖還原酶1和pp-65在臨產(chǎn)前后絨毛膜中的表達(dá)情況

COX-2、AKR1B1和pp-65蛋白在臨產(chǎn)組與未臨產(chǎn)組的絨毛膜中均有表達(dá)，見圖1；與未臨產(chǎn)組相比，臨產(chǎn)組絨毛膜中COX-2和AKR1B1的表達(dá)水平明顯高于未臨產(chǎn)組，差異均有極顯著性(均P<0.01)；臨產(chǎn)組絨毛膜中激活的NF-κB(pp-65)的表達(dá)水平也高于未臨產(chǎn)組，差異有顯著性(P<0.05)，見表2。

A

B

圖1 臨產(chǎn)前后絨毛膜中COX-2、AKR1B1(A)及pp65(B)的蛋白Western印跡圖

Fig.1 Western expression of COX-2, AKR1B1(A) and pp65(B) in chorion before and after labor

Table 2 Comparison of COX-2,AKR1B1 and pp65 in chorion between two groups

注：表頭中斜杠后的是校驗(yàn)蛋白，結(jié)果采用二者之比可大大減少誤差。

2.3 臨產(chǎn)前后環(huán)氧合酶-2、醛糖還原酶1的表達(dá)與pp65的相關(guān)性

為了解PGF合成相關(guān)酶的表達(dá)與NF-κB激活的關(guān)系，對(duì)臨產(chǎn)前后COX-2和AKR1B1的蛋白水平與pp65的表達(dá)水平進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨產(chǎn)前后絨毛膜中pp65的水平與COX-2的表達(dá)有顯著相關(guān)性(r=0.243，P<0.05)，見圖2；pp65的水平與AKR1B1的表達(dá)也有顯著相關(guān)性(r=0.168，P<0.05)，見圖3。

圖2 足月妊娠絨毛膜中pp65對(duì)COX-2表達(dá)的影響(n=15，P=0.006 vs TNL)

Fig.2 Influence of pp65 on the expression of COX-2 in chorion of term pregnancy (n=15,P=0.006 vs TNL)

圖3 足月妊娠絨毛膜中pp65對(duì)AKR1B1表達(dá)的影響(n=15，P=0.024 vs TNL)

Fig.3 Influence of pp65 on the expression of AKR1B1 in chorion of term pregnancy (n=15,P=0.024 vs TNL)

3 討論

3.1 前列腺素F合成調(diào)節(jié)酶與分娩啟動(dòng)的關(guān)系

在正常足月妊娠過(guò)程中，子宮肌層處于一種相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，至妊娠末期，它會(huì)進(jìn)入前宮縮狀態(tài)，導(dǎo)致肌細(xì)胞對(duì)各種激素信號(hào)和壓力改變做出反應(yīng)，從而引起子宮平滑肌的收縮。目前認(rèn)為這種轉(zhuǎn)變與臨產(chǎn)前后一系列子宮激活蛋白的表達(dá)改變有關(guān)。子宮激活蛋白包括以下4種類型：①子宮收縮因子合成酶或代謝酶；②子宮收縮/舒張激動(dòng)劑受體；③離子通道蛋白；④縫隙連接蛋白。COX-2和AKR1B1即屬于子宮收縮因子(PGF)合成酶類蛋白。COX-2將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成不穩(wěn)定的前列腺素H2(prostaglandin H2，PGH2)，然后，PGFS催化COX產(chǎn)物PGH2轉(zhuǎn)化成PGF2α。由此可見，COX-2是PGF合成過(guò)程中的關(guān)鍵限速酶，而且由于COX-2的可誘導(dǎo)性表達(dá)，其在妊娠分娩過(guò)程中的作用一直受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。以往對(duì)COX-2的研究多集中在羊膜，近來(lái)Mitchell等[6]研究發(fā)現(xiàn)絨毛膜組織中不僅有COX-2的表達(dá)，而且COX-2 mRNA水平隨著孕周的增加而增加，至分娩前最為顯著。胡艷等[7]采用免疫組化法觀察COX-2在早產(chǎn)、足月臨產(chǎn)、足月未臨產(chǎn)者絨毛膜中的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)組絨毛膜組織中COX-2的表達(dá)高于足月臨產(chǎn)和未臨產(chǎn)組，足月臨產(chǎn)組絨毛膜中COX-2的表達(dá)又高于未臨產(chǎn)組。這提示位于羊膜與子宮肌層間的絨毛膜，其中COX-2的表達(dá)與分娩的啟動(dòng)密切相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，COX-2在足月妊娠臨產(chǎn)前后的絨毛膜中均有表達(dá)，但在臨產(chǎn)以后的絨毛膜中呈增強(qiáng)表達(dá)趨勢(shì)，與胡艷等的結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)了絨毛膜中COX-2表達(dá)的增強(qiáng)與足月妊娠分娩啟動(dòng)的相關(guān)性。

AKR1B1屬于醛糖還原酶超家族，起初在研究人體血糖高濃度時(shí)發(fā)現(xiàn)AKR1B1可以使血葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨糖醇。Kabututu等[8]報(bào)道AKR1B1還可以將PGH2轉(zhuǎn)化為PGF，從而在PGF合成過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。值得注意的是，AKR1B1在羊膜中微弱表達(dá)，卻高表達(dá)于絨毛膜組織，脂多糖可以誘導(dǎo)其表達(dá)增加[9]，不僅如此，絨毛膜中AKR1B1轉(zhuǎn)化PGH2至PGF2α的作用也強(qiáng)于AKR1C3[8]。于是設(shè)想，能否從可誘導(dǎo)性表達(dá)的AKR1B1入手，來(lái)探索分娩啟動(dòng)的確切機(jī)制，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)臨產(chǎn)前后絨毛膜中AKR1B1變化情況的報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，臨產(chǎn)組人絨毛膜組織中AKR1B1的蛋白水平較未臨產(chǎn)組顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)提示，作為PGF合成過(guò)程中的關(guān)鍵限速酶和末端限速酶，臨產(chǎn)后COX-2和AKR1B1的這種表達(dá)變化可以使得PGF合成增加，推動(dòng)子宮平滑肌由靜息態(tài)轉(zhuǎn)為收縮態(tài)，進(jìn)而參與分娩的啟動(dòng)，而如何通過(guò)抑制COX-2和AKR1B1的表達(dá)來(lái)防治早產(chǎn)的發(fā)生，尚需進(jìn)一步深入的研究。

3.2 核因子-κB的激活與分娩啟動(dòng)的關(guān)系

NF-κB是由兩種Rel家族蛋白質(zhì)構(gòu)成的二聚體蛋白質(zhì)，表達(dá)于人體絕大多數(shù)細(xì)胞中，激活的NF-κB通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子、轉(zhuǎn)錄因子等一系列特異基因的表達(dá)而參與多種生理、病理過(guò)程的調(diào)節(jié)。通常所說(shuō)激活的NF-κB是指p65和p50組成的異源二聚體，而目前對(duì)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的研究主要集中在p65分子上，一般認(rèn)為p65分子中多個(gè)位點(diǎn)的磷酸化狀態(tài)與其轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。隨著分娩動(dòng)因研究的不斷進(jìn)展，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)NF-κB與妊娠關(guān)系密切。國(guó)外研究報(bào)道NF-κB蛋白在胎盤[10]、胎膜和蛻膜[11]組織都有表達(dá)，但國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道甚少，尤其是對(duì)絨毛膜中NF-κB表達(dá)情況的研究極少。Yan等[12]曾報(bào)道NF-κB p65在羊膜、絨毛膜中都有表達(dá)，但羊膜和絨毛膜中p65的水平不隨孕周的增加和臨產(chǎn)的發(fā)動(dòng)而改變。趙文舉等[13]在研究后提出了不同的觀點(diǎn)，其發(fā)現(xiàn)p65在未臨產(chǎn)組及臨產(chǎn)組的平滑絨毛膜組織均有表達(dá)，并且在臨產(chǎn)組表達(dá)增加。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，pp65在足月妊娠臨產(chǎn)與未臨產(chǎn)組都有表達(dá)，但在臨產(chǎn)組中的表達(dá)水平顯著高于未臨產(chǎn)組，差異有顯著性，進(jìn)而認(rèn)為NF-κB的激活可能在足月妊娠的分娩啟動(dòng)中發(fā)揮著重要的作用。

3.3 核因子-κB的激活與前列腺素F合成調(diào)節(jié)酶的相關(guān)性

NF-κB是怎樣參與分娩啟動(dòng)的呢？隨著對(duì)妊娠過(guò)程N(yùn)F-κB作用的研究愈加深入，有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB的DNA結(jié)合位點(diǎn)基序?yàn)?’-GGGNRYYY CC-3’，可以與多種基因啟動(dòng)子部位的κB序列特異結(jié)合而促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。在COX-2基因啟動(dòng)子中包含2個(gè)NF-κB位點(diǎn)，這2個(gè)位點(diǎn)中1個(gè)或2個(gè)突變都會(huì)顯著降低COX-2的基因轉(zhuǎn)錄。體外試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)IL-1β和TNF-α均可以刺激上調(diào)絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞中COX-2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)前列腺素合成增多[14]。本研究結(jié)果顯示，絨毛膜中pp65與COX-2、AKR1B1的表達(dá)均呈正相關(guān)，故認(rèn)為絨毛膜中激活的NF-κB可以上調(diào)COX-2與AKR1B1的表達(dá)，NF-κB通過(guò)與這些靶基因上κB結(jié)合位點(diǎn)的特異性結(jié)合，從而在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)其表達(dá)。這種調(diào)控的結(jié)果進(jìn)一步引起前列腺素PGF合成增多，促進(jìn)宮頸成熟，胎膜破裂，子宮收縮，在分娩的啟動(dòng)和維持中發(fā)揮著重要的作用。

綜上所述，本研究初步發(fā)現(xiàn)足月妊娠臨產(chǎn)前后激活的NF-κB與絨毛膜中PGF2α的合成明顯相關(guān)，那么能否通過(guò)調(diào)控NF-κB的激活來(lái)控制PG的生成以調(diào)節(jié)分娩，或是通過(guò)對(duì)可誘導(dǎo)型PG合成酶的干預(yù)來(lái)調(diào)節(jié)PG的合成，進(jìn)而應(yīng)用于臨床早產(chǎn)的防治，今后有望從這一方面進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后繼續(xù)研究。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

Correlation between activated NF-κB and synthetase regulating PGF in chorion before and after labor

DING Xiao-ying, HUANG Ying, WANG Xiao-bo, GAO Qing-yun, CHU Li-ming

(DepartmentofGynecologyandObstetrics,PudongDistrictHealthcareHospitalforWomenandChildren,Shanghai201206,China)

Objective To study the changes and relationship between activation of NF-κB and the expression of PGF synthetase in chorion before and after labor in term pregnancy. Methods Fifteen cases of term labor (TL) and 15 cases of term non-labor (TNL) were selected as the objects of study. Western Blot test was used to observe the expression of activated NF-κB, COX-2 and AKR1B1 in their chorion, and the correlation between them was analyzed. Results Compared with the TNL group, the levels of COX-2 and AKR1B1 increased in TL group, there were significant differences between two groups (Fvalue was 7.737 and 8.772, respectively, bothP<0.01), and the level of activated NF-κB was also higher in TL group (F=38.563,P<0.05). Both the expressions of COX-2 and AKR1B1 were positively correlated with the activated NF-κB in chorion before and after labor (rvalue was 0.243 and 0.168, respectively, bothP<0.05). Conclusion The levels of NF-κB, COX-2 and AKR1B1 protein increase in human chorion after labor, and the activated NF-κB can up-regulate the expression of PGF synthetase and lead to increased synthesis of PGF. It may be the mechanism of NF-κB participating in initiation of labor.

nuclear factor kappa B(NF-κB)；cyclooxygenase-2(COX-2)；aldo-ketoreductase B-1(AKR1B1)；labor；chorion

2014-12-14

上海市衛(wèi)計(jì)委課題基金資助項(xiàng)目(課題編號(hào)：201440003)

丁曉穎(1973-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的研究。

儲(chǔ)莉鳴，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.027

R714.7

A

1673-5293(2015)02-0248-03