謝 彬，陸錦平，陳國(guó)術(shù)，劉天穗，陳億新

（廣州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，廣東廣州 510006）

新型手性N雜配體在不對(duì)稱(chēng)氫化制備萘普生中的應(yīng)用研究

謝 彬，陸錦平，陳國(guó)術(shù)，劉天穗，陳億新*

（廣州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，廣東廣州 510006）

萘普生是一種非常重要而且有效的非甾體類(lèi)消炎藥，廣泛應(yīng)用于治療疼痛、發(fā)熱等癥狀.文章考察了新型手性N雜雙膦配體（BIQAP）在不對(duì)稱(chēng)催化氫化制備萘普生中的應(yīng)用研究，通過(guò)配體與金屬釕形成手性催化劑，經(jīng)過(guò)一系列條件的篩選，結(jié)果表明，在32℃、10 MPa H2、甲醇做溶劑、三乙胺做助劑的條件下，Ru（RBIQAP）（OAc）2能夠有效地催化萘普生前體2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸，并取得了較高的收率（99%）和良好的對(duì)映選擇性（81.7%ee）.

不對(duì)稱(chēng)氫化；萘普生；N雜雙膦配體；BIQAP

萘普生是手性藥物（S）-（＋）-（2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙酸的商業(yè)名，一種重要而且有效的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物［1］，其（S）構(gòu)型的生物活性是（R）構(gòu)型的28倍［2］，且（R）構(gòu)型對(duì)人體肝臟有副作用［3－4］，因此，市售的都是純（S）型異構(gòu)體.目前其合成路線方法主要可分為2大類(lèi)：①先合成外消旋萘普生，然后采用光學(xué)拆分的方法把具有應(yīng)用價(jià)值的（S）型異構(gòu)體拆分出來(lái)；②不對(duì)稱(chēng)合成法，應(yīng)用手性輔助劑或手性催化劑直接合成（S）萘普生.手性拆分的方法步驟繁重，周期長(zhǎng)，并且所需耗材多；而不對(duì)稱(chēng)合成，尤其是不對(duì)稱(chēng)催化合成，方法簡(jiǎn)單，一步到位，因此，成為目前研究的熱點(diǎn)［5］.

采用手性配體與金屬絡(luò)合形成的手性催化劑是不對(duì)稱(chēng)催化氫化萘普生的最常見(jiàn)的金屬催化劑.在眾多的手性配體中，不對(duì)稱(chēng)催化氫化最有效和最多功能的是手性雙膦配體，例如，BINAP［6］、Tol-BINAP［7］、DIOP［8］、DuPhos［9］、DIPAMP［10］、BDPP［11］、BIPHEN［12］等，其中尤其以BINAP最為有效.但是從反應(yīng)產(chǎn)物中如何分離催化劑，并使這些昂貴的催化劑重復(fù)使用是科學(xué)家們面臨的一個(gè)難題.相對(duì)于手性聯(lián)芳基膦配體，含N雜環(huán)的手性膦配體具有潛在的優(yōu)勢(shì)，一方面含N官能團(tuán)的加入可能會(huì)導(dǎo)致非常新穎的化學(xué)現(xiàn)象，另一方面由于含N雜環(huán)的影響，僅僅通過(guò)調(diào)節(jié)溶液的酸堿性就可以方便地回收催化劑.CHAN開(kāi)發(fā)的新型含N聯(lián)吡啶雙膦配體（P-Phos）在不對(duì)稱(chēng)催化氫化制備萘普生中是最有工業(yè)應(yīng)用前景的手性配體［13］. P-Phos與Ru形成的Ru（R-P-Phos）（acac）2催化體系在0℃，少量H3PO4作為添加劑，1 000 psi氫氣壓力下，收率達(dá)100%，ee值可達(dá)96.2%［14］.

新型手性N雜雙膦配體6，6′-二（二芳基膦）-5，5′-聯(lián)喹啉（BIQAP）是由陳億新團(tuán)隊(duì)最新合成開(kāi)發(fā)（圖1），中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN103980312A.2014.筆者將在本文中考察BIQAP配體在不對(duì)稱(chēng)氫化制備萘普生中的應(yīng)用研究.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與儀器

德國(guó)Bruker 400 MHz核磁共振譜儀；日本EYELA N-1000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；德國(guó)Mbraun手套箱系統(tǒng)；美國(guó)HPLC-Agilent 1 100高效液相色譜儀；所用溶劑全部按照標(biāo)準(zhǔn)無(wú)水無(wú)氧方法純化，并在氮?dú)猸h(huán)境下保存.Ru（COD）Cl2和其它試劑購(gòu)于百靈威試劑公司.氫氣為高純氣體.

圖1 BIQAP配體結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Structures of BIQAP Ligand

1.2 實(shí)驗(yàn)一般過(guò)程

萘普生前體2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸根據(jù)LU等［15］報(bào)道的方法改進(jìn)后合成，得到白色晶體.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.87（d，J＝1.4 Hz，1H），7.74（t，J＝8.7 Hz，2H），7.53（dd，J＝8.5，1.8 Hz，1H），7.15（dt，J＝7.4，2.4 Hz，2H），6.57（d，J＝1.0 Hz，1H），6.11（d，J＝1.0 Hz，1H），3.93（s，3H）.

手性［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）催化劑的合成：取Ru（COD）Cl2（8.4 mg，0.03 mmol），（S）-BIQAP（20.6 mg，0.034 mmol）于20 mL Schlenk試管中，在N2環(huán)境下加入2 mL無(wú)水甲苯，0.05 mL Et3N（0.356 mmol），在120℃下回流8 h，得到澄清溶液，冷卻后減壓旋干溶液，得到棕色固體.

手性Ru（S-BIQAP）（OAc）2催化劑的合成：取0.015 mmol，25.4 mg［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）和24.6 mg無(wú)水NaOAc（0.3 mmol）于20 mL Schlenk試管中，在N2環(huán)境下加入1.5 mL無(wú)水叔丁醇，加熱回流12 h，冷卻后減壓旋干溶液，用甲醇萃?。?.5 mL×2），減壓旋干萃取液得到黃色固體.

不對(duì)稱(chēng)氫化一般過(guò)程：取2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸（5 mg，0.022 mmol），Et3N（3μL，0.022 mmol）和Ru（S-BIQAP）（OAc）2（0.37 mg，0.000 44 mmol）于20 mL的高壓反應(yīng)釜中，加入無(wú)水甲醇2.5 mL，充換氫氣6次，然后充至4 MPa，32℃下攪拌反應(yīng)20 h.反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋干甲醇，加入2 mL（EtOAc／H2O＝1／1）溶液萃取得到有機(jī)層，水層用EtOAc萃取2次（1 mL×2），合并有機(jī)層，加入適量硅膠旋干，200～300目硅膠過(guò)柱（石油醚／乙酸乙酯＝3／1），旋干溶液得到白色目標(biāo)產(chǎn)物，收率99%以上.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.72（s，1H），7.70（d，J＝1.9 Hz，2H），7.43（dd，J＝8.5，1.8 Hz，1H），7.18～7.08（m，2H），3.92（s，3H），3.88（dd，J＝8.6，5.7 Hz，1H），1.60（d，J＝7.2 Hz，3H）.甲基化衍生：加入1 mL干燥DMF，1 mg碳酸鉀，2滴碘甲烷攪拌反應(yīng)20 min，用EtOAc萃取，萃取液旋干后用HPLC，OD-H手性柱測(cè)量產(chǎn)物的光學(xué)純度（81.7%ee）.Chiralcel OD-H column，hexane：iPrOH＝90∶10，0.6 mL·min－1，λ＝254 nm.液相保留時(shí)間：tminor＝9.08 min和tmajor＝9.76 min.

2 結(jié)果與討論

在前期的工作中，筆者以2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸（PreNap，0.022 mmol）為反應(yīng)底物，H2壓力為4 MPa，甲醇為溶劑，在32℃下反應(yīng)20 h.考察了（S）-BIQAP配體與Ru金屬形成的不同催化劑和不同添加劑對(duì)氫化的影響，結(jié)果見(jiàn)表1. Ru（S-BIQAP）（OAc）2和［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）這2種手性催化劑在反應(yīng)中都顯示了優(yōu)異的催化活性，產(chǎn)物收率＞99%；相比之下，Ru（SBIQAP）（OAc）2比［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）的對(duì)映選擇性要好（表1，Entry 1－2）.同時(shí)加入堿性助劑，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的ee值有促進(jìn)作用（表1，Entry 3－6），Et3N的促進(jìn)作用最為明顯，產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量值達(dá)到80.4%，無(wú)機(jī)堿KOH的加入雖然對(duì)產(chǎn)物的ee值略有提高，但是活性卻降低了.H3PO4的加入并沒(méi)有起到促進(jìn)作用（表1，Entry 7），反而降低了反應(yīng)的活性和對(duì)映選擇性，可能是因?yàn)樗嵝詶l件的加入影響了BIQAP配體喹啉環(huán)的活性.

確定了以Ru（S-BIQAP）（OAc）2為催化劑，Et3N為助劑后，筆者緊接著考察了Et3N的量、氫氣的壓力和溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2.結(jié)果表明Et3N量的增加對(duì)反應(yīng)的影響不大（表2，Entry 1－3）.隨著氫氣壓力的增大，產(chǎn)物的光學(xué)選擇性略有提高但并不明顯（表2，Entry 2，4－6）.將反應(yīng)溫度從32℃降到25℃，再降到0℃時(shí)，反應(yīng)活性降低了，但產(chǎn)物的ee值并沒(méi)有提高（表2，Entry 6－8）.

表1 不同催化劑和不同添加劑對(duì)萘普生前體的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)的影響aTable 1 Asymmetric hydrogenation of PreNap by using various catalysts and additivesa

表2 萘普生前體的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)數(shù)據(jù)aTable 2 Results of asymmetric hydrogenation of PreNapa

3 結(jié) 論

本文首次在不對(duì)稱(chēng)催化氫化制備萘普生的反應(yīng)中應(yīng)用新型手性N雜雙膦配體（BIQAP），通過(guò)一系列的研究探索，Ru（R-BIQAP）（OAc）2或Ru（S-BIQAP）（OAc）2能夠有效的催化萘普生前體2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸，得到極好的收率以及良好的對(duì)映選擇性（81.7%ee）.

［1］ GASTRO N.Naproxen：Past，present and future［J］.Aine，1998，2（3）：125-131.

［2］ HARRISON I T，LEWIS B，NELSON P，et al.Nonsteroidal antiinflammatory agents.I.6-Substituted 2-naphthylacetic acids［J］.JMed Chem，1970，13（2）：203-205.

［3］ SHEN T Y.Perspectives in nonsteroidal anti-inflammatory agents［J］.Angew Chem Int Ed，1972，11（6）：460-472.

［4］ RIEU JP，BOUCHERLE A，COUSSE H，et al.Methods for the synthesis of antiinflammatory 2-aryl propionic acids［J］. Tetrahedron，1986，42（15）：4095-4131.

［5］ CHAN A SC.A new route to important chiral drugs［J］.Chem Tech，1993，23（3）：46-51.

［6］ MASHIMA K，KUSANO K H，SATOM，etal.Cationic BINAP-Ru（II）halide complexes：Highly efficient catalysts for stereoselective asymmetric hydrogenation ofα-andβ-functionalized ketones［J］.JOrg Chem，1994，59（11）：3064-3076.

［7］ OHTA T，TAKAYA H，KITAMURA M，et al.Asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic-acids catalyzed by BINAP-Ruthenium（II）complexes［J］.JOrg Chem，1987，52（14）：3174-3176.

［8］ GENET JP，MALLART S，PINEL C，et al.General synthesis of novel chiral ruthenium catalysts and their use in asymmetric hydrogenation［J］.Tetrahedron：Asymmetry，1991，2（1）：43-46.

［9］ BURK M J，KALBERG C S，PIZZANO A.Rh-DuPHOS-catalyzed enantioselective hydrogenation of enol esters：Application to the synthesis of highly enantioenrichedα-hydroxy esters and 1，2-Diols［J］.JAm Chem Soc，1998，120（18）：4345-4353.

［10］GENET JP，PINEL C，MALLART S，et al.（R，R）dipamp-ruthenium（II）（2-methylallyl）2：synthesis and selected use in asymmetric hydrogenation［J］.Tetrahed Lett，1992，33（37）：5343-5346.

［11］XIAO D M，ZHANG X M.Highly enantioselective hydrogenation of acyclic imines catalyzed by Ir-f-binaphane complexes［J］.Angew Chem Int Ed，2001，40（18）：3425.

［12］趙培慶，宮照陽(yáng).不對(duì)稱(chēng)催化氫化制備（S）-（＋）-萘普生I.不對(duì)稱(chēng)催化劑的合成及催化性能［J］.分子催化，1997，11（6）：427-432.

ZHAO P Q，GONG Z Y.Catalytic asymmetric hydrogenation to produce（S）-（＋）-naproxen I.Synthesis and catalytic properties of asymmetric catalyst［J］.JMolec Catal，1997，11（6）：427-432.

［13］CHAN A SC，MO A T.Asymmetric catalytic hydrogenation of alpha-arylpropenic acids：US patent，4994607［P］.1991. Sci-finder.

［14］PAICC，LINCW，CHAN A SC，etal.highly effective chiral dipyridylphosphine ligands：Synthesis，structural determination，and applications in the Ru-Catalyzed asymmetric hydrogenation reactions［J］.JAmer Chem Soc，2000，122（46）：11513-11514.

［15］LU X M，WANG G B，CHAIY L，et al.Study on the Synthetic Method of d-Naproxen's Intermediate 2-（6′-methoxy-2′-naphthyl）propenoic Acid［J］.Fin Chem，2000，17（3）：127-129.

Catalytic asymmetric hydrogenation to produce Naproxen by using novel biquinoline biphosphine ligands

XIEBin，LU Jing-ping，CHEN Guo-shu，LIU Tian-sui，CHEN Yi-xin

（School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangzhou University，Guangzhou 510006，China）

Naproxen is one of the importantand effective nonsteroidal antiinflammatory drugs and widely used in pain and fever treatment.A novel chiral biphosphine ligands 6，6′-bis（diphenylphosphino）-5，5′-biquinoline（BIQAP）coordinate with Ru were successfully applied in asymmetric catalytic hydrogenation of2-（6′-methoxy-2′-naphthyl）propenoic Acid in this paper.After a series of experiments，the results show that in the condition of 32℃，10 MPa H2，methanol as the solvent，the additive is Et3N，Ru（R-BIQAP）（OAc）2as the catalyst.Optically pure naproxen with up to 81.7%enantiomeric excesswere obtained in high yield（99%）.

asymmetric hydrogenation；naproxen；biphosphine ligands；BIQAP

O 632

A

【責(zé)任編輯：陳 鋼】

1671-4229（2015）03-0030-04

2015－03－08；

2015－04－08

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（20172036）

謝 彬（1989－），男，碩士研究生.E-mail：gdxiebin＠163.com

*通信作者.E-mail：y.xin.chen＠163.com