馮柏成，于洪強(qiáng)，解 東

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島 266042)

(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸作為一種重要的精細(xì)化工原料，是很好的手性?；噭铱梢允中宰R別，可作為對氨基衍生物如R，S-胺、R，S-氨基酸酯等的拆分試劑。另外，它的同類物質(zhì)硫代噻唑烷羧酸也是很好的手性酰基化試劑[1]。(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸能與醇反應(yīng)生成酯,這些酯能干擾黑色素的合成并且去除皮膚的死細(xì)胞[2]，可用于化妝品的添加。

(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸是一種重要的有機(jī)合成中間體，目前已知的合成方法為：L-半胱氨酸鹽酸鹽和氯甲酸苯酯通過親核加成消除反應(yīng)[3]制備，L-半胱氨酸鹽酸鹽和氯甲酸乙酯也是通過親核加成消除反應(yīng)制備，但是此方法由于親核試劑的原因產(chǎn)率低；(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸酯的水解[4]反應(yīng)為酸和醇酯化反應(yīng)的逆反應(yīng)，對于工業(yè)化來說不經(jīng)濟(jì)；L-半胱氨酸鹽酸鹽與固體光氣反應(yīng)[5]，固體光氣在反應(yīng)過程中有光氣產(chǎn)生，對設(shè)備要求嚴(yán)格，不安全。

作者選擇L-半胱氨酸鹽酸鹽和氯甲酸苯酯為主要原料合成(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸，并通過調(diào)節(jié)反應(yīng)條件對合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，合成目標(biāo)產(chǎn)物，綠色安全，原料利用率高，對工業(yè)化具有積極的指導(dǎo)意義。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

L-半胱氨酸鹽酸鹽：食品級，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%，河南盛之德商貿(mào)有限公司；氯甲酸苯酯：化學(xué)純，無錫貝諾精細(xì)化工有限公司；甲苯：化學(xué)純，天津迪博化工股份有限公司；氫氧化鈉、乙酸乙酯：化學(xué)純，天津化學(xué)試劑三廠。

JJ-1 1000W型精密增力電動攪拌器、DF-101S型恒溫油?。红柫x市英峪予華儀器有限公司；BILON-RE2LB型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：上海比朗儀器制造有限公司；Bruker500M型核磁共振儀：德國布魯克公司；WZZ-2SS型旋光儀：上海物理光學(xué)儀器廠。

1.2 實驗步驟

將NaOH 70 g(17.5 mol)加入440 mL水中溶解，并倒入燒瓶，降溫至5～6 ℃。將L-半胱氨酸鹽酸鹽88 g(0.5mol)加入燒瓶中，氮氣保護(hù)，攪拌5 min，升溫至25 ℃，將氯甲酸苯酯109.55 g(0.7 mol)加到175 mL的甲苯中混合，用滴液漏斗滴加到燒瓶中，滴加完畢，水浴升溫至40 ℃，反應(yīng)2 h。將混合液倒入分液漏斗，分液，保留水相，并加100 mL甲苯攪拌10 min，分液留取水相。室溫(31 ℃)下加鹽酸約80 g于水相，調(diào)節(jié)pH值。攪拌水相30 min,得沉淀，靜置，抽濾得白色沉淀38.06 g。剩余液體約500 mL，用乙酸乙酯萃取，旋蒸得固體15 g，共得53 g。將40 mL水和40 mL 鹽酸混合，將白色沉淀加到混合溶液中攪拌并升溫至使其溶解，后降溫至使其重結(jié)晶，測定熔點為169～171 ℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 實驗機(jī)理

(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸合成反應(yīng)方程式見圖1。

圖1 (L)-2-氧代四氫噻唑-4-羥酸合成反應(yīng)方程式

根據(jù)上述反應(yīng)方程式，可能的反應(yīng)機(jī)理見圖2。

圖2 (L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸合成反應(yīng)機(jī)理

在堿性環(huán)境下，一部分氫氧化鈉先中和L-半胱氨酸鹽酸鹽中的鹽酸，同時巰基變?yōu)榱蜇?fù)離子，氯甲酸苯酯中羰基碳受電負(fù)性影響呈現(xiàn)正電性，與硫負(fù)離子結(jié)合形成巰酯，由于RNH2為親核試劑，與分子內(nèi)酯基發(fā)生分子內(nèi)的親核加成消除反應(yīng)[6]，從而得到產(chǎn)物。

2.2 不同實驗條件對反應(yīng)的影響

2.2.1 n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)對收率的影響

原料配比對實驗結(jié)果影響較大，在反應(yīng)溫度38 ℃，反應(yīng)時間2h，pH=13的條件下，考察不同n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)對產(chǎn)物收率的影響，實驗結(jié)果見圖3。

由圖3可見，隨著n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)的增高，反應(yīng)產(chǎn)率也在增高，在物質(zhì)的量比達(dá)到1.6之后曲線變平緩，產(chǎn)率增加幅度變小，可能在此條件下，原料的利用率已達(dá)到飽和，繼續(xù)增加物質(zhì)的量比對原料轉(zhuǎn)化率影響較小，所以，n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6即為較好的原料配比。

n(氯甲酸苯酯)∶ n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)圖3 n(氯甲酸苯酯)∶ n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)對產(chǎn)物收率的影響

2.2.2 反應(yīng)溫度對收率的影響

溫度對反應(yīng)的影響比較直觀，溫度太低，反應(yīng)可能不發(fā)生或轉(zhuǎn)化率極低，而溫度太高可能會有副產(chǎn)物生成甚至促成原料分解，所以合適的反應(yīng)溫度對反應(yīng)來說至關(guān)重要。在n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，反應(yīng)時間2 h,pH=13的條件下，考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見圖4。

t/℃圖4 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響

由圖4可見，在相同的反應(yīng)時間內(nèi)，10 ℃時產(chǎn)物的收率只有5.3%，隨著溫度的提高，產(chǎn)品的收率也在提高。在40 ℃時達(dá)到60%以上。繼續(xù)將溫度升高，則產(chǎn)品收率開始下降。這是由于過高的溫度導(dǎo)致了副反應(yīng)的發(fā)生或者反應(yīng)產(chǎn)物開始分解，雖然原料轉(zhuǎn)化率在提高，但是反應(yīng)的選擇性在下降，最終導(dǎo)致了產(chǎn)物收率的下滑。結(jié)果表明：40 ℃是較好的反應(yīng)溫度。

2.2.3 反應(yīng)時間對收率影響

在最佳反應(yīng)溫度40 ℃，n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，反應(yīng)pH=13，不同反應(yīng)時間下進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)時間對收率的影響，結(jié)果見圖5。

t/h圖5 反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響

由圖5可見，隨著反應(yīng)時間的延長，產(chǎn)物收率也在上升，前段收率上升較快，后段上升較緩，這是由于反應(yīng)產(chǎn)物分解或副產(chǎn)物生成使產(chǎn)物收率變小?？傊?，反應(yīng)時間2 h較為合適。

2.2.4 不同的堿性環(huán)境對反應(yīng)收率影響

對于大多數(shù)反應(yīng)來說，不同的pH值對反應(yīng)快慢及反應(yīng)轉(zhuǎn)化率有很大影響，作為催化劑，堿性試劑能降低反應(yīng)活化能，使反應(yīng)更容易進(jìn)行。在用堿性試劑考察反應(yīng)收率時，反應(yīng)原料配比、反應(yīng)時間和溫度設(shè)定為最佳條件，即n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，時間2 h，溫度40 ℃，考察不同pH值對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 pH對產(chǎn)物收率的影響

由表1看見，不同的堿性環(huán)境下收率不同，pH=13～14時，反應(yīng)收率最高，pH=11～12收率次之，pH=7～8收率最低。

2.2.5 正交實驗結(jié)果分析

以(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的收率為考察指標(biāo)，采用L9(34)安排正交實驗，選取溶液的pH值(A)、反應(yīng)溫度(B)、反應(yīng)原料n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)(C)和反應(yīng)時間(D)，正交實驗因素水平表見表2。

表2 正交實驗因素水平表

按正交實驗計劃表安排實驗，結(jié)果見表3。

表3 正交實驗結(jié)果

從極差分析可以看出，各反應(yīng)因素對產(chǎn)物收率影響規(guī)律是A>D>C>B,最佳反應(yīng)條件是A1B2C2D2，即反應(yīng)溫度40 ℃，n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，反應(yīng)時間2 h，反應(yīng)液pH=13～14。

按最佳反應(yīng)條件進(jìn)行實驗，得出(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的收率可達(dá)65%～67%。

2.3 檢測

(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的定性是用核磁共振檢測，用DMSO溶解進(jìn)行1H譜檢測，結(jié)果見圖6。

δ圖6 (L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的1HNMR譜

文獻(xiàn)值為1H NMR (400 MHz,[D6]DMSO):δ=13.22 (br s,1H),8.45 (s,1H),4.40 (ddd,J=1.3,3.4,8.6 Hz,1H),3.72 (dd,J=8.6,11.4 Hz,1H),3.46(dd,J=3.4,11.4 Hz,1H)。所做核磁圖譜與文獻(xiàn)值對應(yīng)出峰時間吻合。

熔點檢測為169～171 ℃，與文獻(xiàn)值168～170 ℃接近。

3 結(jié) 論

研究了(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的合成，得到較佳的反應(yīng)條件：n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，反應(yīng)溫度40 ℃，反應(yīng)時間2 h，pH=13～14，產(chǎn)品收率65%～67%。

核磁檢測結(jié)果與文獻(xiàn)值接近，旋光度和熔點檢測證明純度較高。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1] 李葉芝，郭純孝，胡學(xué)山.(R)-四氫噻唑-2-硫酮-4-羧酸的合成及其晶體結(jié)構(gòu)[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報，1997,18(6)：898-901.

[2] 萊雅公司.新L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸衍生物及其用于護(hù)理皮膚的用途：CN，11594447[P].1996-12-21.

[3] Masahiko Seki，Masanori Hatsuda，Yoshikazu Mori，et al.A practical synthesis of (+)-biotin fromL-cysteine[J].Chem，2004，10：6102-6110.

[4] d'Ischia M，Prota G，Rotteveel R C.A facile synthesis of 2-oxothiazolidines of biological interest[J].Synthetic Communications，1987，17：1577-1585.

[5] Falb Eliezer，Nudelman Abraham.A convenient synthesis of chiral oxazolidin-2-ones and thiazolidin-2-onesa-sand an improved preparation of triphosgene[J].Synthetic Communications，1993，23：2839-2844

[6] Adelwoehrer Christian，Yoneda Yuko.Synthesis of the perdeuterated cellulose solvents N-methylmorpholine N-oxide (NMMO-d11) and N,N-dimethylacetamide (DMAc-d9)[J].Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，2008，51：28-32.