王小寧，馮鎖民，張存勞

(西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，陜西 西安 710021)

酮洛芬是苯丙酸類非甾體抗炎藥，在臨床上主要用于治療風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病。但是酮洛芬的溶解度很差，口服片劑起效延緩，生物利用度比較低，因此提高該藥物的釋放度具有重要的意義[1]。滴丸劑是指固體或液體藥物與基質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑。滴丸為固體分散體，藥物以分子微晶等形式高度分散于基質(zhì)中，具有溶出快、生物利用度高、療效好、用藥量小和副作用低等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有良好發(fā)展前景的劑型[2-3]。作者制備了酮洛芬滴丸劑，對(duì)酮洛芬滴丸劑的制備工藝和處方進(jìn)行了研究，并考察了其體外釋放特性，為酮洛芬的制劑研究提供科學(xué)依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

酮洛芬原料藥：湖北拓楚慷元醫(yī)藥化工有限公司；PEG4000、PEG6000：廣東光華化學(xué)廠有限公司；S-40：山東滕州市凱揚(yáng)化工有限公司；液體石蠟：天津市天力化學(xué)試劑有限公司；二甲基硅油：天津市紅巖化學(xué)試劑廠；羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)：鞏義市富華催干劑廠；吐溫-80：天津市恒興化學(xué)試劑制造有限公司。以上試劑均為分析純。

DHG9140B型電熱鼓風(fēng)干燥箱：上海安亭科學(xué)儀器有限公司；ALC-201.4型分析天平：賽多利斯科學(xué)儀器有限公司；DZKW-D-4型電熱恒溫水浴箱：北京市永光明醫(yī)療儀器廠；D-800LS型智能溶出儀：天津市光學(xué)儀器廠；XRD-7000S/L型X射線衍射儀：丹東浩元儀器有限公司；UV-2102 PCS型紫外分光光度計(jì)：尤尼柯儀器有限公司。

1.2 含量測(cè)定方法學(xué)

酮洛芬的含量測(cè)定采用紫外-可見分光光度法，通過(guò)波長(zhǎng)掃描確定最大吸收波長(zhǎng)為266 nm，方法學(xué)研究表明輔料在此波長(zhǎng)處無(wú)干擾。酮洛芬的質(zhì)量濃度ρ與吸光度A呈良好線性關(guān)系：A=0.051 3ρ+0.274 2(ρ=5～25 μg/mL，r=0.993 1)，精密度和穩(wěn)定性考察結(jié)果RSD<2%，方法回收率在95%～105%。

1.3 滴丸劑的制備

將處方量的PEG6000作為基質(zhì)，水浴加熱熔融，加入藥物，加熱攪勻后，用2 mm滴頭滴入已預(yù)冷卻的介質(zhì)中冷凝(冷凝液高度約為50 cm)，待成丸，收集，吸去表面黏附的冷卻液，放入干燥器干燥，即得滴丸。

1.4 滴丸劑的表征

取酮洛芬原料藥、m(酮洛芬)：m(PEG6000)=1∶1物理混合物、酮洛芬滴丸進(jìn)行X射線衍射表征。X射線衍射條件為：Cu-Ka射線作為X射線；管電流20 mA；管電壓40 kV；衍射角(2θ)，測(cè)定范圍5°～50°(5°/min)。

1.5 體外釋放實(shí)驗(yàn)

按《中國(guó)藥典》2010版采用轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行體外溶出度的測(cè)定[4]。取適量滴丸，設(shè)定轉(zhuǎn)速為100 r/min，水浴溫度為37±0.5 ℃，溶出介質(zhì)為900 mL的磷酸鹽緩沖液。自藥物接觸介質(zhì)開始計(jì)時(shí)，分別在不同時(shí)間點(diǎn)(0、5、10、15、20、25、30 min)取樣5 mL，過(guò)濾，同時(shí)向介質(zhì)中補(bǔ)加等體積同溫度緩沖液。濾液適當(dāng)稀釋后，于266 nm處測(cè)定吸光度A，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算累積溶出百分率。

1.6 處方優(yōu)化

分別用輔料(PEG4000、PEG6000、S-40)作為基質(zhì)，按篩選出的最優(yōu)制備工藝，以藥物與基質(zhì)質(zhì)量比為1∶1、1∶2、1∶3制備滴丸，將制得的9組滴丸按照1.5項(xiàng)下的方法進(jìn)行體外釋放度實(shí)驗(yàn)，篩選滴丸劑最優(yōu)處方。

2 結(jié)果與討論

2.1 制備工藝的優(yōu)化

2.1.1 冷卻液的選擇

以液體石蠟、二甲基硅油作為冷卻液，按1.3的方法，用PEG6000作為基質(zhì)，制備m(酮洛芬)∶m(PEG6000)= 1∶1的酮洛芬滴丸劑，從制得滴丸的圓整度、色澤、拖尾、黏連、丸重變異系數(shù)上篩選出最優(yōu)的冷凝液，篩選結(jié)果見表1。

表1 冷卻液的篩選

由表1可知，使用液體石蠟作為冷卻液，制備的滴丸均圓整度差，且黏連嚴(yán)重，而二甲基硅油的比重較大，滴丸沉降較慢，不拖尾，制成的滴丸外觀圓整，光亮，色澤均一，因此冷卻液選擇為二甲基硅油。

2.1.2 冷卻溫度的選擇

以二甲基硅油為冷卻液，選定冷卻液的溫度為10、0、-4 ℃，按1.3項(xiàng)下的方法，用PEG6000作為基質(zhì)，制備m(酮洛芬)∶m(PEG6000)= 1∶1的酮洛芬滴丸劑，從制得的滴丸的圓整度、色澤、拖尾、黏連、丸重變異系數(shù)上篩選出最優(yōu)冷卻溫度，篩選結(jié)果見表2。

表2 冷卻液溫度的篩選

由表2可以看出，滴丸適宜的滴制溫度為0 ℃，制得的滴丸外形圓整，大小顏色均一，因此實(shí)驗(yàn)選擇使用冷卻液溫度為0 ℃。

2.1.3 滴速的選擇

選定滴定速度為40、30、20滴/min，按1.3項(xiàng)下的方法，用PEG6000作為基質(zhì)，制備m(酮洛芬)∶m(PEG6000)= 1∶1的酮洛芬滴丸劑，從制得滴丸的圓整度、色澤、拖尾、黏連、丸重變異系數(shù)上篩選出最優(yōu)滴速，滴速的篩選結(jié)果見表3。

表3 滴速的篩選

由表3得出，在滴速達(dá)到20滴/min時(shí)，制得的滴丸外形圓整，大小顏色均一，丸重變異系數(shù)最小。因此實(shí)驗(yàn)采用滴速為20滴/min。

2.1.4 滴距的選擇

選定滴制距離為5、10、15 cm，按1.3項(xiàng)下的方法，用PEG6000作為基質(zhì)，制備m(酮洛芬)∶m(PEG6000)= 1∶1的酮洛芬滴丸劑，從制得滴丸的圓整度、色澤、拖尾、黏連、丸重變異系數(shù)上篩選出最優(yōu)滴速，滴距的篩選結(jié)果見表4。

表4 滴距的篩選

滴制距離過(guò)小，滴丸來(lái)不及收縮，滴丸圓整度差；滴距過(guò)大，液滴容易變形或者由于重力作用擊碎產(chǎn)生小丸[6]。根據(jù)表4結(jié)果，當(dāng)?shù)沃凭嚯x為10 cm時(shí)，滴丸圓整度最好，因此選擇最佳滴距為10 cm。

綜上，篩選出的滴丸劑最優(yōu)制備工藝為：冷卻液為二甲基硅油，冷卻液溫度0 ℃，滴速20滴/min，滴距為10 cm。

2.2 滴丸劑的表征結(jié)果

X射線衍射表征的結(jié)果見圖1。

2θ/(°)圖1 酮洛芬、m(酮洛芬)：m(PEG6000)=1∶1物理混合物、滴丸劑的X-射線衍射

由圖1可以看出，酮洛芬原料藥在19.2°和23.3°存在2個(gè)較強(qiáng)晶體衍射峰，物理混合物在19.2°和23.3°也存在稍強(qiáng)的衍射峰，說(shuō)明藥物和基質(zhì)之間并未發(fā)生相互作用，而滴丸在19.2°和23.3°的衍射峰消失，說(shuō)明藥物可能以無(wú)定形共沉淀物的形式在基質(zhì)中分散。

2.3 處方的優(yōu)化

將9組滴丸進(jìn)行體外釋放度實(shí)驗(yàn)，30 min的釋放結(jié)果見圖2。

基質(zhì)及比例圖2 各處方滴丸30min的體外釋放結(jié)果

由圖2可知，S-40各處方中酮洛芬的溶出速度都較慢，可能由于S-40為蠟狀固體，熔點(diǎn)較低，為50～55 ℃，因此熔融法制備的滴丸較黏，似蠟狀，會(huì)影響其加快溶出的效果。PEG具有良好分散力和較大內(nèi)聚力，以PEG為基質(zhì)的滴丸劑溶出速率均較快[5]。隨著PEG相對(duì)分子質(zhì)量的增加，藥物的溶出速率也隨之增加，PEG6000為載體的各處方釋放度均高于同比例PEG4000為載體的處方。同時(shí)，隨著藥物在固體分散體中含量的增加，藥物的溶出速率隨之減小。原因可能是輔料用量對(duì)提高難溶性藥物溶出速度有影響，一般載體用量越大，藥物的分散程度越高，并且穩(wěn)定性越好[7]。以PEG6000為基質(zhì)，m(酮洛芬)∶m(PEG6000)=1∶3時(shí)，體外釋放度30 min時(shí)最高，為89.11%。

在上述最優(yōu)處方中分別加入崩解劑w(CMS-Na)=10%、增溶劑w(吐溫-80)=5%以及w(CMS-Na)=10%和w(吐溫-80)=5%的混合物，制得3組滴丸，考察附加劑滴丸體外釋放度的影響，結(jié)果見圖3。

t/min圖3 添加附加劑的體外釋放結(jié)果

通過(guò)圖3的體外溶出曲線可以看出，添加崩解劑CMS-Na和增溶劑吐溫-80均可以縮短溶出時(shí)間，提高溶出速率。而且崩解劑比增溶劑的影響更為顯著。在20 min時(shí)，添加崩解劑的滴丸釋放率已經(jīng)達(dá)到了85.69%，這是由于CMS-Na良好的吸水膨脹性使滴丸在介質(zhì)中快速崩解，大大增加滴丸的溶出面積，提高了溶出速率[8]。同時(shí)添加增溶劑和崩解劑的滴丸釋放速率最快，30 min時(shí)的累積釋放率達(dá)到98.64%。

綜上，篩選出的酮洛芬滴丸劑最優(yōu)處方為：m(酮洛芬)∶m(PEG6000)=1∶3，并添加崩解劑w(CMS-Na)=10%和增溶劑w(吐溫-80)=5%。制備的酮洛芬滴丸體外溶出度在20 min時(shí)即達(dá)到89.37%，30min時(shí)達(dá)到98.64%。

3 結(jié) 論

(1) 將酮洛芬制成滴丸劑，通過(guò)X-射線衍射證實(shí)藥物是以無(wú)定形狀態(tài)在載體中高度分散，大大增加了酮洛芬的溶解度；

(2) 滴丸劑最優(yōu)制備工藝為：冷卻液為二甲基硅油，冷卻液溫度0 ℃，滴速20滴/min，滴距為10 cm；最優(yōu)處方為：m(酮洛芬)∶m(PEG6000)=1∶3，并添加崩解劑w(CMS-Na)=10%和增溶劑w(吐溫-80)=5%；

(3) 按照最優(yōu)工藝和處方制備的酮洛芬滴丸在體外能夠快速崩解，體外溶出度在20 min時(shí)即達(dá)到89.37%，30 min時(shí)達(dá)到98.64%，具有較好的釋放性能。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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