何 穎 萬成福 宋 濤*

（1 遼寧省鐵嶺市婦嬰醫(yī)院麻醉科，遼寧 鐵嶺 112000；2 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，遼寧 沈陽 110001）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是水痘帶狀皰疹病毒感染后累及周圍神經(jīng)導(dǎo)致的一種神經(jīng)病理性疼痛綜合征[1-2]，表現(xiàn)為針刺樣痛或者電擊樣疼痛，伴有觸覺過敏、痛覺超敏等癥狀，好發(fā)于老年和免疫功能低下患者[3]，是臨床上難治性疾病之一。同單一用藥相比，多種藥物聯(lián)合治療PHN可達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果，而且能明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。丁丙諾菲透皮貼是阿片類藥物的一種透皮貼劑，可用于治療中到重度的慢性疼痛，本文擬評價(jià)丁丙諾菲透皮貼聯(lián)合普瑞巴林對老年P(guān)HN患者的鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料： 2013年12月至2014年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科收治PHN患者98例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲，明確診斷為PHN；②VAS評分>5分；③能夠按時(shí)隨訪的患者；④未經(jīng)其他任何治療；⑤無嚴(yán)重心、腦、肝、腎等疾病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對阿片類藥物過敏或不耐受患者；②皮膚疾病無法應(yīng)用透皮貼劑患者；③有阿片類藥物濫用史者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共有60例患者納入本研究，其中男27例，女33例，年齡65～92歲，平均（72.1±12.5）歲。

1.2 治療方法。采用隨機(jī)分配方式將患者平均分為2組：試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組用藥方法：丁丙諾啡透皮貼（萌蒂制藥有限公司）5 mg每7 d貼敷一次，聯(lián)合應(yīng)用普瑞巴林（輝瑞制藥有限公司），起始劑量為75 mg/d兩次口服[5]；24 h后如VAS評分>4分，增加普瑞巴林75 mg口服，根據(jù)患者疼痛情況逐漸調(diào)整普瑞巴林劑量直至患者VAS<4分。對照組單獨(dú)應(yīng)用普瑞巴林，劑量調(diào)整方式同試驗(yàn)組，患者普瑞巴林最大日劑量為450 mg（本研究均為老年患者，因此適當(dāng)減量），如達(dá)到最大劑量時(shí)患者仍VAS>4分，則不再增加劑量。試驗(yàn)期間，患者不服用任何相似藥物，但允許同時(shí)使用一些輔助藥物，包括通便、防治惡心嘔吐等藥物。

1.3 觀察指標(biāo)。疼痛評分：記錄用藥前、用藥后2周、4周及8周時(shí)患者VAS評分，其中0分為無痛，10分為難以忍受的劇烈疼痛。睡眠評分：在上述時(shí)間點(diǎn)，采用漢密爾頓抑郁量表中的第4、5、6項(xiàng)評價(jià)睡眠情況，每項(xiàng)最高得分2分。總得分0分為正常，6分為睡眠狀況極差。普瑞巴林用量：記錄兩組患者各時(shí)間點(diǎn)普瑞巴林的24 h劑量。不良反應(yīng)情況：記錄各時(shí)間點(diǎn)的任何臨床不良反應(yīng)，如惡心、便秘、頭暈、嗜睡、外周水腫等，療程結(jié)束后統(tǒng)計(jì)各不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用方差分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究納入患者共60例，其中失訪1例，死亡1例，3患者因藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重退出本試驗(yàn)，總樣本數(shù)為55例，其中試驗(yàn)組27例，對照組28例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

同治療前相比，兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)VAS評分均有顯著降低（P<0.01），治療后4周及8周試驗(yàn)組VAS評分明顯低于對照組（P<0.05）（表1）。同治療前相比，兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)睡眠評分均有顯著降低（P<0.01），組間各時(shí)間點(diǎn)睡眠評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。治療后各時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)組普瑞巴林劑量明顯低于對照組（P<0.01）（表3）。試驗(yàn)組頭暈和嗜睡的發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），其余不良反應(yīng)兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。

表1 患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)VAS評分比較（±s）

表1 患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)VAS評分比較（±s）

注：同治療前相比，#P<0.01；同對照組相比，*P<0.05

治療前 治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 28 7.3±3.2 3.8±1.8# 3.8±1.5# 3.5±1.6#試驗(yàn)組 27 7.4±3.0 3.6±1.3# 2.8±1.6# * 2.6±1.5# *n

表2 患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)睡眠評分比較（±s）

表2 患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)睡眠評分比較（±s）

注：同治療前相比，*P<0.01

治療前 治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 28 4.7±1.3 2.8±1.0* 2.2±0.8* 1.8±0.6*試驗(yàn)組 27 4.8±1.1 3.0±0.8* 2.1±0.7* 1.9±0.5*n

表3 患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)普瑞巴林用量比較（mg，±s）

表3 患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)普瑞巴林用量比較（mg，±s）

注：同對照組相比，*P<0.05

治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 28 402.8±51.0 394.2±40.8 389.8±56.6試驗(yàn)組 27 253.0±49.8* 245.1±42.7* 236.9±44.5*n

表4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討 論

PHN是一種臨床常見的神經(jīng)病理性疼痛，特點(diǎn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏，超過3個(gè)月后會成為一種難治的慢性疼痛綜合征，目前發(fā)病機(jī)制未明，是臨床疼痛疾病的頑癥之一。Gilden等[6]認(rèn)為同初級傳入神經(jīng)纖維致敏并繼發(fā)炎性反應(yīng)有關(guān)，進(jìn)而產(chǎn)生中樞敏化現(xiàn)象。

Baron等[4]研究表明脊髓背角神經(jīng)元的中樞敏化產(chǎn)生的自發(fā)性疼痛可通過應(yīng)用鈣通道阻滯劑控制，普瑞巴林為鈣通道Ca28配體，是一種新劑型γ-氨基丁酸激動劑，能夠通過血腦屏障，抑制電壓依賴性鈣通道，減少鈣內(nèi)流，進(jìn)而減少興奮性遞質(zhì)的釋放，故而起到控制神經(jīng)性疼痛的作用[7]。起始劑量即可發(fā)揮療效，控制疼痛更為快速；同時(shí)由于普瑞巴林半衰期較長，日兩次口服即可，患者的依從性更好[8]；目前普瑞巴林治療PHN的效果已經(jīng)被廣泛證實(shí)[9]。

丁丙諾啡對3種阿片受體亞型μ、κ和δ結(jié)合部位都有親和力[10]，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的25～50倍，而且同嗎啡相比具有戒斷反應(yīng)小，藥物成癮性小的優(yōu)點(diǎn)。丁丙諾啡透皮貼劑具有丁丙諾啡的一般藥理性能，且血藥濃度穩(wěn)定，鎮(zhèn)痛時(shí)間長，呼吸抑制和其他不良反應(yīng)較小，美國FDA 2010年7月1日批準(zhǔn)其上市。意大利一項(xiàng)研究[11]表明，使用該貼劑治療慢性中、重度非癌性疼痛患者，從低劑量開始，治1個(gè)月內(nèi)達(dá)到良好的止痛效果，生活質(zhì)量明顯改善。

目前為止，PHN仍然是一種困擾臨床醫(yī)師的慢性疼痛頑癥，沒有確切的治療方式，因此本研究將治療目標(biāo)設(shè)定為VAS<4分。盡管如此，本研究中仍然有小部分患者在普瑞巴林達(dá)到最大劑量時(shí)疼痛緩解不理想（VAS>4）。本研究結(jié)果顯示兩組患者經(jīng)過藥物治療后疼痛均有明顯減輕（P<0.01），在治療后4周和8周試驗(yàn)租VAS評分明顯低于對照組（P<0.05），顯示出聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。普瑞巴林劑量結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用丁丙諾菲透皮貼后可以顯著降低普瑞巴林用量（P<0.05）。不良反應(yīng)結(jié)果顯示：通過聯(lián)合應(yīng)用丁丙諾菲可以顯著降低普瑞巴林的用量，因此其相關(guān)的不良反應(yīng)頭暈、嗜睡的發(fā)生率顯著降低；試驗(yàn)組惡心、便秘的發(fā)生率同對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示小劑量使用丁丙諾菲透皮貼（5 mg）較安全，不會引起明顯不良反應(yīng)。

4 結(jié) 論

丁丙諾菲透皮貼聯(lián)合普瑞巴林對老年P(guān)HN患者鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用普瑞巴林，明顯減少普瑞巴林用量及不良反應(yīng)發(fā)生，可安全有效的應(yīng)用于臨床。

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