朱瓊香 李小丹

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是由于肝衰竭或肝硬化等嚴(yán)重的慢性肝病發(fā)生一系列代謝紊亂，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的正常功能，出現(xiàn)以精神、神經(jīng)癥狀為主的一種綜合征，主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為失常以及昏迷。氨中毒學(xué)說是HE的發(fā)病機(jī)制之一［1］。目前，降低患者體內(nèi)血氨水平是治療HE的主要方法之一。左旋門冬氨酸鳥氨酸（L－ornithine－L－aspartate，LOLA）能顯著降低 HE 病患者血氨水平，緩解患者神經(jīng)精神癥狀［2］。筆者自2010年2月～2013年6月采用LOLA治療HE患者，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、病例選擇

2010年2月～2013年6月入住我院科室確診HE患者70例。病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［3］，肝硬 化 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 參 考 文 獻(xiàn)［4－5］，HE 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 參 考 文獻(xiàn)［6－7］。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組35例，其中，男22例，女13例，年齡22～65歲，平均（42.6±7.2）歲，重型肝炎16例（亞急性重型肝炎3例，慢性重型肝炎13例），肝硬化19例（乙型肝炎肝硬化10例，丙型肝炎肝硬化2例，酒精性肝硬化3例，原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，自身免疫性肝硬化1例，原發(fā)性肝癌1例），HE分期為Ⅰ期為8例，Ⅱ期為16例，Ⅲ期10例，Ⅳ期1例；治療組35例，其中，男20例，女15例，年齡23～67歲，平均（44.8±7.5）歲，重型肝炎15例（亞急性重型肝炎4例，慢性重型肝炎11例），肝硬化20例（乙型肝炎肝硬化12例，丙型肝炎肝硬化2例，酒精性肝硬化3例，原發(fā)性膽汁性肝硬化1例，自身免疫性肝硬化1例，原發(fā)性肝癌1例），HE分期為Ⅰ期為6例，Ⅱ期為17例，Ⅲ期11例，Ⅳ期1例；兩組資料在性別、年齡、肝功能、血氨、基礎(chǔ)疾病以及HE分期等一般資料方面差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

二、治療方法

對(duì)照組患者采用去除病因，減少血氨生成以及減少氨的吸收等綜合治療，治療措施包括：① 限制蛋白質(zhì)的攝入：無（低）蛋白飲食；② 保（護(hù)）肝；③ 抗感染：新霉素2～4 g/d，口服，以抑制腸內(nèi)細(xì)菌，減少氨的產(chǎn)生；④ 維持水電解質(zhì)平衡，糾正電解質(zhì)紊亂；⑤ 補(bǔ)充血漿或白蛋白；⑥ 降血氨藥物：乳果糖30 mL，3次/d，口服，以改變腸內(nèi)環(huán)境，減少氨的吸收；⑦ 支鏈氨基酸藥物：以糾正患者體內(nèi)的支鏈氨基酸與芳香氨基酸的比例；⑧ 采用甘露醇快速靜脈滴注治療腦水腫，并積極防治腦水腫。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用LOLA，LOLA凍干粉針制劑（武漢啟瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20060633，規(guī)格：2.5 g），5～10 g加入5%葡萄糖注射液250 mL，1次/d。10 d為1個(gè)療程，兩組患者均治療1個(gè)療程。

三、觀察指標(biāo)及項(xiàng)目

① 患者的臨床癥狀和體征，包括神志、精神以及神經(jīng)系統(tǒng)改善情況，意識(shí)、計(jì)算力、定向力、撲翼樣震顫、行為異常、昏睡以及昏迷等狀態(tài)恢復(fù)情況；② 治療前后肝、腎功能，凝血功能，血氨水平以及數(shù)字連接試驗(yàn)（number connection test，NCT）指標(biāo)變化，NCT具體方法見參考文獻(xiàn)［8］。并記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。血氨、肝功能指標(biāo)采用貝克曼全自動(dòng)生化分析儀檢測。

四、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效判斷參考文獻(xiàn)［9－10］，顯效：24 h內(nèi)患者精神紊亂、昏迷或昏睡癥狀消失，意識(shí)清晰，安靜、清醒，血氨指數(shù)恢復(fù)至正常水平，一般病情好轉(zhuǎn)，10 d內(nèi)無HE發(fā)作；有效：48 h內(nèi)患者精神紊亂、昏迷或昏睡癥狀明顯改善，安靜、清醒，血氨指數(shù)雖未恢復(fù)至正常水平但呈現(xiàn)下降趨勢，10 d內(nèi)無HE發(fā)作；無效：患者精神紊亂、昏迷或昏睡癥狀未得到明顯改善，意識(shí)障礙程度沒有減輕，血氨指數(shù)未下降，甚至病情加重，10 d內(nèi)HE多次發(fā)作或惡化。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

全部數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者治療后的臨床療效比較

兩組患者經(jīng)過臨床治療后，臨床癥狀和體征都得到不同程度的改善，其中，對(duì)照組顯效7例，有效16例，無效12例，對(duì)照組總有效率為65.7%，治療組顯效18例，有效13例，無效4例，治療組的總有效率為88.6%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)照組和治療組臨床療效比較見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

二、兩組患者治療前后的肝功能和血氨指標(biāo)變化

經(jīng)過治療后，治療組和對(duì)照組的血清ALT、AST、TBil以及血氨水平等指標(biāo)都有明顯的下降，兩組患者的肝功能指標(biāo)和血氨水平治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ALT和AST指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而TBil和血氨水平組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組的TBil和血氨水平指標(biāo)下降更加明顯。兩組患者治療前后的肝功能和血氨指標(biāo)變化情況見表2。

三、兩組患者治療后的神志恢復(fù)時(shí)間和NCT指標(biāo)比較

兩組患者經(jīng)過臨床治療后，神志恢復(fù)時(shí)間和NCT均得到不同程度的改善，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組的神志恢復(fù)時(shí)間和NCT明顯少于對(duì)照組。對(duì)照組和治療組治療后的神志恢復(fù)時(shí)間和NCT指標(biāo)變化情況見表3。

四、不良反應(yīng)

在治療過程中，治療組有2例患者出現(xiàn)顏面潮紅，2例患者出現(xiàn)輕度惡心，1例患者出現(xiàn)輕度胃部不適，1例患者出現(xiàn)心慌；對(duì)照組1例患者出現(xiàn)顏面潮紅，1例患者出現(xiàn)輕微頭痛?；颊呓?jīng)減慢輸液速度后癥狀消失，不影響后續(xù)治療。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

表2 對(duì)照組和治療組治療前后的肝功能和血氨指標(biāo)變化（s）

表2 對(duì)照組和治療組治療前后的肝功能和血氨指標(biāo)變化（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05，與對(duì)照組比較，＃P＜0.05

組別 階段 ALT（U/L）AST（U/L）TBil（μmol/L）血氨（μmol/L）治療組（n＝35）治療前 119.23±31.76 136.74±32.48 251.46±41.65 171.38±31.65治療后 94.55±26.52＊ 103.81±28.95＊ 176.46±32.66＊＃ 54.34±16.86＊＃對(duì)照組（n＝35）治療前 115.87±32.93 132.48±34.54 259.72±44.39 176.63±34.44治療后 97.39±29.31＊ 106.13±29.76＊ 226.83±34.94＊ 96.76±27.18＊

表3 對(duì)照組和治療組治療后的神志恢復(fù)時(shí)間和NCT指標(biāo)變化（s）

表3 對(duì)照組和治療組治療后的神志恢復(fù)時(shí)間和NCT指標(biāo)變化（s）

注：與對(duì)照組比較，＃P＜0.05

組別 例數(shù) 神志恢復(fù)時(shí)間（h）NCT（s）治療組 35 49.6±6.2＃ 64.7±12.4＃對(duì)照組 35 78.4±7.8 78.6±21.5

討 論

HE是以嚴(yán)重的肝臟功能失調(diào)或障礙為病因基礎(chǔ)，以神經(jīng)和精神癥狀為主要特征的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，是重型肝炎和失代償期肝硬化患者的常見并發(fā)癥及致死原因［11］。HE的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前的幾種假說包括：氨中毒假說、γ－氨基丁酸/苯二氮復(fù)合受體假說、錳中毒假說、神經(jīng)遞質(zhì)假說、氨基酸不平衡學(xué)說以及膠質(zhì)病假說［12，13］。其中，氨中毒學(xué)說是HE發(fā)病的主要發(fā)病機(jī)制之一。氨中毒學(xué)說認(rèn)為，嚴(yán)重肝功能失調(diào)或障礙時(shí)，肝臟合成尿素及清除氨的能力減退或由于門體側(cè)支循環(huán)導(dǎo)致來自的氨不經(jīng)肝臟代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)，使血氨水平增高，血氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，不僅會(huì)干擾腦的能量代謝，使腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足，同時(shí)還能夠大量消耗大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)－谷氨酸，使大腦處于抑制狀態(tài)，而且會(huì)與大腦抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ－氨基丁酸受體結(jié)合，直接抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，引起大腦功能紊亂，導(dǎo)致發(fā)生HE的神經(jīng)癥狀［14］。氨對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用還有增加腦水腫、改變基因表達(dá)以及誘導(dǎo)線粒體通透性改變等作用［10，15］。

當(dāng)患者在肝功能衰竭時(shí)出現(xiàn)HE，細(xì)胞已出現(xiàn)大片狀壞死，病情危重，并可迅速惡化，死亡率極高［16，17］。目前，HE無特異性治療方法，仍采用綜合性治療，臨床以去除誘因、防止并發(fā)癥以及減少氨的吸收、促進(jìn)氨的排泄和加速氨的轉(zhuǎn)化作為治療HE的主要措施。上消化道出血、急性感染、低鉀性堿中毒、水和電解質(zhì)紊亂等是HE的重要誘因和常見并發(fā)癥［18］。① 患者需要安靜、臥床休息，以減少體力消耗；② 合理的飲食結(jié)構(gòu)，保證腸道內(nèi)營養(yǎng)熱量的供給，限制蛋白質(zhì)的攝入；③ 抗感染：患者的肺部、腸道、泌尿系統(tǒng)感染常見菌種有革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌等，治療之前應(yīng)進(jìn)行病原體分離、鑒定和藥敏試驗(yàn)，以選擇合適抗生素，并提倡聯(lián)合用藥治療；④ 維持水電解質(zhì)平衡，糾正電解質(zhì)紊亂；⑤保（護(hù)）肝；⑥ 治療腦水腫：通過脫水和利尿治療；⑦改變腸內(nèi)環(huán)境，減少氨的吸收：乳果糖是一種人工合成的酸性雙糖，在小腸內(nèi)不被雙糖酶水解，絕大部分進(jìn)入結(jié)腸后被乳酸桿菌、厭氧菌、大腸桿菌分解為乳酸及乙酸，促進(jìn)嗜酸菌（如乳酸桿菌）生長，使腸道pH值降至6以下，腸腔內(nèi)游離氫離子增加，從而減少氨（NH3）產(chǎn)生，同時(shí)能夠發(fā)揮滲透效應(yīng)導(dǎo)瀉，有利于腸道內(nèi)氨及其他毒性物質(zhì)的排出［19－21］；⑧ 補(bǔ)充支鏈氨基酸：糾正支鏈氨基酸/芳香氨基酸失衡，明顯減少進(jìn)入腦內(nèi)的芳香氨基酸，降低假性神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)大腦的抑制作用，糾正負(fù)氮平衡，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成或貯存，提高血漿蛋白含量，改善患者營養(yǎng)，利于患者肝功能恢復(fù)［18］。

門冬氨酸鳥氨酸為L－門冬氨酸－L－鳥氨酸的復(fù)合，是合成尿素和谷氨酰胺的必需底物，參與三羧酸循環(huán)及核酸的合成。鳥氨酸能激活尿素合成過程的關(guān)鍵酶－鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和氨基甲酰磷酸合成酶，與循環(huán)中的氨結(jié)合，加速尿素合成，促進(jìn)氨的代謝，降低血氨，從而達(dá)到對(duì)血氨的解毒作用；門冬氨酸作為底物可生成谷氨酸和草酰乙酸，谷氨酸可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺和谷胱甘肽，谷胱甘肽具有抗氧化和解毒功能，草酰乙酸參與三羧酸循環(huán)，為組織提供能量，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)與再生，提高肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)化、排泄膽紅素的能力，降低轉(zhuǎn)氨酶以及提高對(duì)血氨的解毒能力，從而恢復(fù)肝細(xì)胞功能［2，22，23］。

本文采用綜合性治療聯(lián)合LOLA治療HE患者，取得良好的臨床療效。結(jié)果表明，患者經(jīng)過10 d的臨床治療后，兩組患者臨床癥狀和體征都得到不同程度的改善，對(duì)照組的總有效率為65.7%，治療組的總有效率為88.6%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；治療組和對(duì)照組的肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBil）和血氨水平得到很大程度的改善，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ALT和AST指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而 TBil、血氨水平、NCT以及神志恢復(fù)時(shí)間指標(biāo)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組改善更加明顯。綜上所述，LOLA能夠控制患者的臨床癥狀、改善患者的肝功能、降低血氨水平、縮短患者的神志恢復(fù)時(shí)間、提高患者的生活質(zhì)量，而且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，是預(yù)防和治療HE患者的有效藥物。

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