周建偉 趙軍 車向京 張瑞剛 趙勇 燕子安

凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭的療效觀察

周建偉 趙軍 車向京 張瑞剛 趙勇 燕子安

目的 觀察凍干重組人腦利鈉肽(rhBNP)聯(lián)合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭的療效及安全性。 方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將70例重癥肺心病心力衰竭患者,分為治療組(35例)和對照組(35例),對照組給予常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用凍干rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療。觀察2組患者呼吸困難的程度、浮腫情況、肺部啰音、肝臟情況、24 h尿量、心率、右心室舒張末內(nèi)徑(RVEDD)、肺動脈壓力(PAP)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、D-二聚體及纖維蛋白原(FIB)等。 結(jié)果 治療后對照組治療有效率為80.0%,治療組為91.4%,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后,患者呼吸困難明顯減輕,浮腫消退、肺部啰音減少>80%、肝臟回縮、24 h尿量增多、心率下降。治療組RVEDD及PAP均明顯降低,LVEF明顯提高, PaO2上升, PaCO2下降, NT-proBNP降低,D-二聚體、FIB下降,與對照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論 rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭療效顯著,值得基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。

重癥肺心病; 心力衰竭; 重組人腦利鈉肽; 低分子肝素鈣

慢性肺源性心臟病(肺心病)是因肺組織、肺動脈血管或胸廓的慢性病變引起的肺組織結(jié)構(gòu)和功能異常,導(dǎo)致肺血管阻力增加,肺動脈壓(PAP)增高,使右心室擴(kuò)大、肥厚,引起右心衰竭[1]。心力衰竭時(shí)通常伴有肺循環(huán)、體循環(huán)淤血,激發(fā)紅細(xì)胞增多和血液黏度增高,從而使血液處于高凝狀態(tài),加重心肌損害,進(jìn)一步惡化基礎(chǔ)心臟病。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是基于DNA基因重組技術(shù)合成的一種新型抗心力衰竭藥物,與內(nèi)源性B型腦利鈉肽(BNP)具有相同的氨基酸排序和生物活性,具有擴(kuò)張血管,利尿、利鈉、降低心臟前后負(fù)荷,抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)等作用,從而能有效改善心力衰竭的血流動力學(xué)[2-3]。本研究應(yīng)用凍干rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭患者,療效顯著,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013～2014年符合1980年全國第3次肺心病專業(yè)會議制定的慢性肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院治療的重癥肺心病心力衰竭患者70例,其中男43例,女27例,年齡65～78歲,病程 5～14年,心功能分級采用美國紐約心臟病協(xié)會分級標(biāo)準(zhǔn),均為Ⅲ～Ⅳ級。隨機(jī)分為治療組35例,其中男21例,女14例,平均(69.0±8.5)歲,心功能Ⅲ級16例,Ⅳ級19例。平均病程(7.8±3.1)年。對照組35例,男22例,女13例,平均年齡(68.0±9.3)歲。心功能Ⅲ級17例,Ⅳ級18例,平均病程(7.5±2.8)年。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并冠心病、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、高血壓性心臟病等其他心血管疾?。?2)凝血功能異?；颊撸?3)嚴(yán)重肝腎功能不全；(4)活動性消化性潰瘍者；(5)低血壓患者；(6)近期有手術(shù)、創(chuàng)傷者。

1.3 治療方法 2組均給予吸氧、抗感染、解除支氣管痙攣、止咳平喘、祛痰、降PAP、強(qiáng)心、小劑量利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑、糾正水電解質(zhì)紊亂和維持酸堿平衡等綜合治療。治療組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用rhBNP聯(lián)合低分子肝素鈣治療。方法:rhBNP負(fù)荷劑量1.5 μg/kg勻速靜脈注射(90 s左右),繼續(xù)0.0075 μg/(kg·min)微量泵入3 d,同時(shí)應(yīng)用低分子肝素鈣5000 U 皮下注射, 1次/12 h,療程7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床指標(biāo):用藥期間嚴(yán)密觀察患者呼吸困難改善的程度、心率的變化、肺部啰音情況、頸靜脈充盈程度、肝臟大小變化、浮腫程度、24 h尿量、血壓等指標(biāo)。

1.4.2 客觀指標(biāo):心功能檢測: 2組患者治療前與治療后7 d行二維超聲心電圖檢查,儀器為美國產(chǎn)Acuson超聲診斷儀,探頭頻率3.5 MHz,采用連續(xù)多普勒測量,根據(jù)收縮期三尖瓣反流壓力階差(TRPG)估測肺動脈壓力(PAP),即PAP=TRPG+10 mmHg。測量右心室舒張末期內(nèi)徑(RVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。凝血功能檢測: 靜脈采血以109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝,2500 r/min離心10 min,采血后2 h內(nèi)完成纖維蛋白原(FIB) 、D-二聚體定量測定,FIB為凝固法,D-二聚體采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)雙抗夾心法定量測定,采用STAGO公司生產(chǎn)的STA Compact 全自動凝血儀測定。NT-proBNP的檢測:全部入選患者治療前及治療后1周清晨空腹、平臥位采取肘靜脈血4 ml, 用EDTA抗凝管收集全血,隨即以3500 r/min離心10 min,分離血清,取上清液(血清)入1.5 ml EP管中,應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測定全血血漿標(biāo)本中NT-proBNP水平。血?dú)夥治?2組患者治療前及治療后7 d,采用一次性動脈血?dú)忉槾┐虡飫用}方法采集血?dú)鈽?biāo)本,立即送檢,測動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。

1.5 療效判定 (1)顯效:呼吸困難明顯減輕,浮腫明顯消退、肺部啰音明顯減少、肝臟回縮、24 h尿量增多、心率降至<100次/min,心功能改善2級。(2)有效:以上癥狀、體征部分改善或好轉(zhuǎn),心功能改善1級。(3)無效:以上癥狀、體征無明顯變化或加重,心功能無明顯改善甚至惡化。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 2組治療7 d后,治療組總有效率為91.4%,優(yōu)于對照組的80.0%,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 治療組與對照組臨床療效比較(n,n=35)

2.2 2組患者心功能指標(biāo)的比較 治療后2組RVEDD、PAP均明顯降低,LVEF明顯提高,但治療組LVEF較對照組更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 治療前后2組心功能指標(biāo)的比較

注:與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較,△P<0.05

2.3 2組治療后動脈血?dú)夥治雠c血漿NT-proBNP的比較 治療前2組PaCO2、PaO2無明顯差異,治療后,治療組的PaO2值明顯高于對照組,PaCO2值明顯低于對照組,2組治療后NT-proBNP均有所下降,但治療組更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組血?dú)夥治黾把獫{NT-proBNP指標(biāo)比較

注:與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較,△P<0.05

2.4 2組治療后凝血指標(biāo)的比較 治療組治療后D-二聚體、FIB明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 2組凝血指標(biāo)的比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 2組患者均出現(xiàn)一過性的低血壓、個(gè)別患者出現(xiàn)皮下瘀斑,均未停藥。

3 討論

肺心病患者的主要癥狀為肺動脈高壓、右心增大和右心功能不全,重癥肺心病心力衰竭的常規(guī)治療主要是積極控制感染、糾正缺氧、改善心肺功能等,療效差,病情反復(fù)發(fā)作,病死率高。

近年來研究發(fā)現(xiàn)各種原因引起的心力衰竭,始終伴隨著神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活,同時(shí)還有BNP的合成與釋放增加。血漿BNP水平與心力衰竭患者存活存在顯著相關(guān)性,BNP水平越高,預(yù)后越差,生存期越短。慢性肺心病由于反復(fù)感染,肺毛細(xì)血管網(wǎng)嚴(yán)重破壞,對BNP的降解清除能力降低,而BNP是心肌細(xì)胞分泌,對壓力和容量負(fù)荷產(chǎn)生反向調(diào)節(jié)的一種激素。內(nèi)源性BNP在心力衰竭患者中顯著升高[4],在頑固性心力衰竭患者中內(nèi)源性BNP水平升高可>4倍[5],但與體內(nèi)過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相比仍相對不足[6],難以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活,因此,外源性補(bǔ)充BNP成為治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。

rhBNP是通過DNA重組技術(shù)合成的一種心肌內(nèi)源性BNP藥物,與人內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸序列和立體構(gòu)型,凍干rhBNP對頑固性心力衰竭后RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的惡性重組均有明顯的抑制作用[7-8]。在肺心病心力衰竭時(shí)靜脈輸入rhBNP,能彌補(bǔ)內(nèi)源性BNP產(chǎn)生的不足,其主要作用機(jī)制:(1)顯著增加肺心病患者體內(nèi)的一氧化氮和環(huán)磷酸鳥苷水平,而環(huán)磷酸鳥苷可激活心房BNP敏感性的鉀通道,迅速擴(kuò)張動靜脈血管,通過選擇性擴(kuò)張肺循環(huán)血管來迅速降低PAP和肺毛細(xì)血管嵌壓(PCWP)和右房壓,并迅速減輕心衰患者的呼吸困難程度和全身癥狀。(2) rhBNP具有擴(kuò)張腎小球的入球小動脈和抑制近曲小管對鈉的重吸收,提高腎小球?yàn)V過率,產(chǎn)生明顯的利尿作用[8],降低心臟前負(fù)荷。(3)減少腎素和醛固酮的分泌,抵制后葉加壓素及交感神經(jīng),增加血管通透性,降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量,并增加心輸出量,降低心臟后負(fù)荷。(4)可拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活產(chǎn)生的心臟毒性,延緩心臟重塑[10],延緩右心肥大速度。凍干rhBNP無正性肌力和正性心率作用,不增加心肌耗氧量,不導(dǎo)致心律失常,不良反應(yīng)較輕。慢性肺心病患者由于長期缺氧及二氧化碳潴留,使造血系統(tǒng)活動增強(qiáng),繼發(fā)性紅細(xì)胞增多,長期低氧血癥,還可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,血小板系統(tǒng)被激活,處于高凝狀態(tài),加重患者病情。低分子肝素具有抗凝、抗血小板、增強(qiáng)纖溶活性,溶解腎小球毛細(xì)血管內(nèi)微血栓,增加腎臟微循環(huán)的血流,同時(shí)還有降低血液黏稠度、保護(hù)血管內(nèi)皮功能,防止血栓形成的作用。

本研究顯示:治療組臨床總有效率高于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,心功能改善方面:RVEDD明顯縮小、LVEF明顯提高、PAP降低、NT-proBNP水平下降,肺功能改善方面: PaCO2降低、PaO2上升,凝血方面:D-二聚體、FIB明顯下降。頑固性心力衰竭患者靜脈注射凍干rhBNP有即刻顯現(xiàn)的有益的血流動力學(xué)效應(yīng)并可明顯改善心肺功能,呼吸困難及全身狀況,同時(shí)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的癥狀性低血壓及其他嚴(yán)重的不良反應(yīng),與低分子肝素鈣有機(jī)結(jié)合治療重癥肺心病心力衰竭,療效顯著,不良反應(yīng)小,是一種安全、有效的治療方法,值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 劉素華.酚妥拉明與多巴胺并用治療頑固性慢性肺源性心臟病心力衰竭50例[J].中國實(shí)用醫(yī)學(xué),2013,8(33):152.

[2] 郝振. 新活素治療肺源性心臟病心力衰竭的療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2011,19(7):1155.

[3] 趙曉燕,張興凱,劉裴,等. 重組人腦利鈉肽治療難治性心力衰竭的療效評價(jià)[J].中國綜合臨床,2010,26(1):41-43.

[4] 胡慧英,李志剛. 老年冠心病患者冠狀動脈病變程度與血漿B型鈉尿肽的關(guān)系[J]. 中國綜合臨床, 2012, 28(8):38-40.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會心血管病雜志編輯委員會.中國慢性心力衰竭診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(12):1-29.

[6] 攀冤橋,何建梓,陳藝?yán)?等.重組人腦利鈉肽對大鼠心肌梗死后心室重構(gòu)及功能的影響[J].中華心血管病雜志,2008,36(12):1097-1100.

[7] 王志方,劉玲玲,劉志強(qiáng). 凍干重組人腦利鈉肽治療頑固性心力衰竭的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2010,7(24):61-62.

[8] 趙慶禧,蔣路平. 凍干重組人腦利鈉肽、米力農(nóng)治療充血性心力衰竭療效對比[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥, 2010,17(20):57-58.

[9] 刑愛民.無創(chuàng)機(jī)械通氣對肺源性心臟病伴呼吸衰竭患者腦利鈉肽水平的影響[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2011,23(4):251-253.

[10]Kapoun AM, Liang F, O’Young G, et al. B-type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor-beta in primary human cardiac fibroblasts: fibrosis, myofibroblast conversion, proliferation, and inflammation[J].Circ Res,2004,94(4):453-461.

Curative effect of recombinant human brain natriuretic peptide combined with low molecular heparin calcium on severe cor pulmonale complicated with heart failure

ZHOUJian-wei,ZHAOJun,CHEXiang-jing,ZHANGRui-gang,ZHAOYong,YANZi-an.DepartmentofCardiology,People’sHospitalofChangli,Qinhuangdao066600,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) combined with low-molecular-weight heparin calcium on severe cor pulmonale with heart failure. Methods Seventy cases of severe cor pulmonale complicated with heart failure were randomly allocated to control group and treatment group with 35 cases in each group. Patients in control group received conventional therapy, while the patients in treatment group received recombinant brain natriuretic peptide combined with low molecular heparin calcium additionally. The degree of dyspnea, edema, pulmonary rale, heart rate, arterial blood gas analysis, pulmonary artery pressure (PAP), the levels of right ventricular end diastolic diameter(RVEDD),left ventricular ejection fraction(LVEF), PaO2, PaCO2, NT-proBNP and D-dimer, fibrinogen(FIB) were observed before and after seven-day treatment. Results The effective rate of control group was 80.0%, which was lower than that of treatment group(91.4%). After seven-day treatment, dyspnea, edema, pulmonary rales and heart rate were improved in the two groups. The levels of PaCO2, RVEDD, NT-proBNP, PAP, D-dimer and FIB were decreased, and the levels of PaO2, LVEF were increased significantly after treatment in treatment group. There was a significant difference between the treatment group and the control group (P<0.05). Conclusions Recombinant human brain natriuretic peptide combined with low molecular weight heparin calcium shows significant curative effects in treating severe cor pulmonale complicated with heart failure, which is worth widely applying in the primary hospitals.

severe cor pulmonale; heart failure; restructuring of brain natriuretic peptide; low molecular heparin calcium

066600河北省秦皇島市，昌黎縣人民醫(yī)院心內(nèi)科

R 541.5; R 541.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.11.009

2014-12-31)