?

二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素治療晚期糖尿病腎病空腹血糖的療效觀察

蒲素

(四川大學(xué)望江醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川成都610041)

【摘要】目的:觀察二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素治療晚期糖尿病腎病空腹血糖的療效及安全性。方法: 53例門診及住院晚期糖尿病腎病患者隨機(jī)分為甘精胰島素治療組(對照組)和二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素治療組(二甲雙胍治療組)，所有病人均給予低鹽、低脂、低蛋白及優(yōu)質(zhì)蛋白、糖尿病飲食，糖尿病教育，降壓治療，所有病人均維持原慢性腎功能不全的藥物治療，對照組使用甘精胰島素控制空腹血糖，二甲雙胍組在甘精胰島素治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍850 mg，1次/d，全部病例觀察3個月。結(jié)果: 3個月后二甲雙胍治療組與對照組相比，具有更好的空腹血糖和糖化血紅蛋白，更少的胰島素用量和低血糖，(P＜0.05)，而兩組的血乳酸水平和腎功能指標(biāo)無差別(P＞0.05)。結(jié)論:二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素治療有助于穩(wěn)定晚期糖尿病腎病患者的空腹血糖，短期使用安全有效。

【關(guān)鍵詞】晚期糖尿病腎病;二甲雙胍;甘精胰島素;空腹血糖

糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥，現(xiàn)在的研究認(rèn)為糖尿病腎病(DN)是一種炎癥性疾病。糖尿病腎病患者因血中CRF、TNF-α等炎癥因子的升高干擾了糖代謝，常常導(dǎo)致其空腹血糖升高，不利于整體血糖水平的穩(wěn)定［1-2］。而單純使用長效胰島素控制空腹血糖又往往因為晚期糖尿病腎病患者腎臟對胰島素的降解明顯減少，血循環(huán)中胰島素半衰期延長而不易掌握恰當(dāng)?shù)囊葝u素用量從而導(dǎo)致低血糖的產(chǎn)生，不利于腎功能的保護(hù)［3］。本研究通過對空腹血糖升高的晚期糖尿病腎病患者采用二甲雙胍聯(lián)合長效胰島素治療，觀察其空腹血糖和糖化血紅蛋白，胰島素用量以及血乳酸、eGRF等，以探討二甲雙胍聯(lián)合使用長效胰島素控制晚期糖尿病腎病患者升高的空腹血糖的安全性和有效性。

1　資料與方法

1.1研究對象

2013年8月至2014年3月來我院門診及住院治療的晚期糖尿病腎病患者共53例，所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合1999年WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中國糖尿病指南》中關(guān)于晚期糖尿病腎病的分期診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有病例排除感染性疾病、肝功異常、急性心腦血管并發(fā)癥、急性糖尿病并發(fā)癥、惡性腫瘤、結(jié)締組織病及創(chuàng)傷等。所有患者均知情同意。

1.2分組及治療

53例患者隨機(jī)分為甘精胰島素治療組(對照組)26例和二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素治療組(二甲雙胍治療組)27例。其中，對照組男性18例，女性8 例;年齡62～75歲，平均(66.5±3.2)歲;病程12～17年，平均(14.8±2.6)年; ;二甲雙胍治療組男18例，女9例;年齡64～77歲，平均(67.1±3.7)歲;病程13～19年，平均(15.1±2.4)年;兩組患者在年齡、性別、病程等一般資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。兩組患者在給予低鹽、低脂、低蛋白及優(yōu)質(zhì)蛋白、糖尿病飲食，糖尿病教育，降壓治療及維持原慢性腎功能不全的藥物治療基礎(chǔ)上，甘精胰島素治療組(對照組)使用1次/d甘精胰島素(賽諾菲-安萬特公司，商品名:來得時)，睡前注射;二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素治療組(二甲雙胍治療組)在使用1次/d甘精胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，商品名:格華止)850 mg，1 次/d，睡前服用。兩組患者都根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整甘精胰島素用量，同時觀察低血糖，血糖＜3.9 mmol/L為低血糖，＜2.8 mmol/L為嚴(yán)重低血糖。

1.3方法

禁食12 h，次晨空腹抽取靜脈血，用OLYMOUS全自動生化儀酶法檢測空腹血糖、血肌酐，用奧康A(chǔ)C6601糖化血紅蛋白分析儀離子交換液相層析法檢測糖基化血紅蛋白，用LT-1710掌上型血乳酸分析儀氧化酶-電極法檢測血乳酸。

eGRF值通過eGRF計算器獲得，該計算器采用的是北大醫(yī)院2006年基于MDRD公式上的中國人群的校正公式。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后空腹血糖和糖化血紅蛋白變化比較

兩組治療后空腹血糖、糖化血紅蛋白與治療前比較均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且二甲雙胍組改善情況優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2兩組治療前后eGRF和血乳酸變化比較

兩組治療后eGRF及血乳酸水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P﹥0.05)，且治療后二甲雙胍組eGRF及血乳酸水平與對照組接近，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P﹥0.05)，見表2。

表1　兩組治療前后空腹血糖、糖化血紅蛋白變化比較(±s)

表1　兩組治療前后空腹血糖、糖化血紅蛋白變化比較(±s)

* P＜0.05，與同組治療前比較; # P＜0.05，與對照組比較。

組別空腹血糖(mmol/L)治療前　　治療后糖化血紅蛋白(HbA1c％)治療前　　治療后對照組　10.81±1.52　8.32±1.41*　9.05±1.52　7.93±1.47*二甲雙胍組　11.44±1.73　7.35±1.39* #　8.87±1.64　7.26±1.34*#

表2　兩組治療前后eGRF和血乳酸變化比較(±s)

表2　兩組治療前后eGRF和血乳酸變化比較(±s)

P﹥0.05，與同組治療前比較及與對照組比較。

組別　eGRF (mL·min-1·［1.73 m2］-1)治療前　　治療后乳酸(mmol/L)治療前　　治療后對照組52.28±2.24　53.43±2.09　1.2±0.1　1.1±0.2二甲雙胍52.57±1.76　53.12±1.47　1.3±0.2　1.2±0.1

2.3兩組胰島素用量及低血糖情況的比較

與對照組甘精胰島素的平均用量(18.4±2.3)U相比，二甲雙胍組甘精胰島素的平均用量為(11.6±1.7)U，低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。相對于低血糖的不良事件，對照組共發(fā)生6例低血糖及1例嚴(yán)重低血糖，發(fā)生率為26.92％;治療組出現(xiàn)低血糖3例，無1例嚴(yán)重低血糖，發(fā)生率為11.11％，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3　討論

自1957年雙胍類藥物用于臨床治療糖尿病，至今已達(dá)60余年。臨床曾用的雙胍類藥物包括正丁雙胍、苯乙雙胍和二甲雙胍，目前使用的主要是二甲雙胍。二甲雙胍的臨床使用發(fā)現(xiàn)其具有良好的降糖效果，除胃腸道反應(yīng)外其低血糖事件和體重增加等不良反應(yīng)少，患者接受度高;同時還可以和包括胰島素在內(nèi)的所有降糖藥物聯(lián)合使用［4］。除此之外，UKPDS研究還發(fā)現(xiàn)接受二甲雙胍治療的糖尿病人具有更低的糖尿病終點事件發(fā)生率、中風(fēng)發(fā)生率、心肌梗塞發(fā)生率、全因死亡率，甚至在其后的10隨訪過程中該差別依然存在［5-6］。故近年二甲雙胍受到國內(nèi)外內(nèi)分泌臨床醫(yī)生的重視和廣泛使用，現(xiàn)已被各國糖尿病指南(如ADA、EASD等)推薦為無禁忌證情況下2型糖尿病的一線降糖藥物［7-9］。而在合并了糖尿病腎病后如何使用二甲雙胍，早期的研究者大多建議腎功能eGRF低于60 mL·min-1· ［1.73 m2］-1的糖尿病患者應(yīng)禁用二甲雙胍，因為此類藥物多經(jīng)由腎臟代謝，會加重腎臟負(fù)擔(dān)，并有可能引起乳酸性酸中毒［10］。但最近幾年，隨著對二甲雙胍作用更加深入的研究，2009年美國研究者Koro等［11］就發(fā)現(xiàn)即使腎功能中度受損的糖尿病腎病患者繼續(xù)使用二甲雙胍仍可以從該藥物獲益，同時其乳酸酸中毒事件并未增加，對腎功能也無影響。這一發(fā)現(xiàn)在隨后更大規(guī)模的REACH研究中也得到證實［12］，研究認(rèn)為腎eGRF在45～60 mL·min-1· ［1.73 m2］-1的糖尿病腎病患者在定期監(jiān)測腎功能的情況下仍然可以繼續(xù)使用二甲雙胍。

本研究對腎功能中度受損(eGRF在50～60 mL·min-1·［1.73 m2］-1)的晚期糖尿病腎病患者使用二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素治療其升高的空腹血糖，結(jié)果顯示患者空腹血糖及糖化血紅蛋白的改善優(yōu)于單獨使用甘精胰島素，且胰島素的用量和低血糖事件的發(fā)生也更少;同時，接受二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素治療的糖尿病腎病患者其腎功能和乳酸水平也與單獨使用甘精胰島素的水平接近。結(jié)果顯示這些患者從使用二甲雙胍的治療中獲益，且未伴有腎功能的惡化和血乳酸的堆積，與國外研究者的研究結(jié)果一致［13］。因此，本研究提示可以使用二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素治療腎功能中度受損(eGRF 在50～60 mL·min-1·［1.73 m2］-1)的晚期糖尿病腎病患者升高的空腹血糖，短期使用安全有效。但是長期獲益情況和能否更長時間的使用，以及eGRF更低的晚期糖尿病腎病使用二甲雙胍的安全性和有效性則還需要進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

［1］Mora C，Navarro JF.The role of inflammation as a pathogenic factor in the development of renal disease in diabetes［J］.Curr Diab Rep，2005，5(6):399-401.

［2］Niewczas MA，F(xiàn)icociello LH，Johnson AC，et al.Serum concentration of markers of TNF alpha and Fas-mediate pathways and renal function in nonproteinuric patients with type 1 diabetes［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(1):62-70.

［3］向偉成，蘇清濤.糖尿病腎病不同階段胰島素用量分析［J］.山西醫(yī)藥雜志，2006，35(3):244-245.

［4］Bennett WL，Maruthur NM，Singh S，et al.Comparative effectiveness and safety of medication of type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drugs combination［J］.Ann Intern Med，2011，154(9):602-613.

［5］UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)Group.Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34)［J］.Lancet，1998，352(9131):854-865.

［6］Anfossi G，Russo I，Bonomok，et al.The cardiovascual effects of metformin: further reasons to consider and old drug as cornersation in the therapy of type 2 diabetes mellitus［J］.Curr Vasc Pharmacol，2010，8(3):327-337.

［7］Inzucchi SE，Bergenstal RM，Buse JB，et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA)and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)［J］.Diabetes Care，2012，35(6):1364-1379.

［8］Lubowsky ND，Siegel R，Pittas AG.Management of glycemia in patients with diabetes mellitus and CKD［J］.Am J Kidney Dis，2007，50(5):865-879.

［9］Banerji MA，Purkayastha D，F(xiàn)rancis BH.Safety and tolerability of vildagliptin vs.thiazolidinedione as add-on to metformin in type 2 diabetic patients with and without mild renal impairment: a retrospective analysis of the GALIANT study［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，90(2):182-190.

［10］梁藎忠，田浩明，余葉蓉，等.內(nèi)分泌治療手冊［M］.北京:人民衛(wèi)生出版，2000:235.

［11］Koro CE，Lee BH，Bowlin SJ.Antidiabetic medication use and prevalence of chronic kidney disease among patients with type 2 diabetes mellitus in the United State［J］.Clin Ther，2009，31 (11):2608-2617.

［12］Basevi V，Di Mario S，Morciano C，et al.Comment on: American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2011.Diabetes Care? 2011;34(Suppl 1): S11-S61［J］.Diabetes Care，2011，34(5): e53.

［13］Eriksson A，Attvall S，Bonnier M，et al.Short-term effects of metformin in type 2 diabetes［J］.Diabetes Obes Metab，2007，9(3): 330-336.

(學(xué)術(shù)編輯:鄭倩)

網(wǎng)絡(luò)出版時間: 2015-3-5 12∶47網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150305.1247.015.html

Effect observation of metformin combined with insulin glargine in treatment of late diabetic nephropathy

PU Su

(Endocrine Department，Wangjiang Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China)

【Abstract】Objective: To observe the clinical efficacy and safety of the late diabetes nephropathy patients with metformin combined with insulin glargine treatment.Methods: Patients (53 cases)with late diabetic nephropathy from April 2013 to March 2014 in Wangjiang Hospital of Sichuan University were randomly divided into treatment group (27 cases)and control group (26 cases).Each group was given a diet and antihypertensive and chronic renal insufficiency therapy，while the control group with insulin glargin treatment and the treatment group with metformin combined with insulin glargine (metformin 850 mg，once a day，before bedtime).After the treatment for three months，the patients in two groups were compared with the dosage of insulin glargine，fasting blood sugar，glycosylated hemglobin，blood lactic acid，eGRF and hypoglycemia incidences.Results: The patients of pre-treatment and post-treatment self-reflection in the two groups had significant differences (P＜0.05); the improvement of fasting blood sugar，glycosylated hemglobin of patients in the treatment group was superior to those in the control group which also had less dosage of insulin glargine and hypoglycemia incidences(P＜0.05).The levels of blood lactic acid and eGRF of the patients in the two groups had no statically significant differences (P＞0.05).Conclusion: Metformin combined with insulin glargine treatment can be used in late diabetic nephropathy to control the raised fasting blood sugar which is safe and effective in short time period.

【Key words】Late diabetic nephropathy; Metformin; Insulin glargine; Fasting blood sugar

作者簡介:蒲素(1975-)，女，四川西昌人，博士，副主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌疾病基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:1749215224@qq.com

基金項目:四川省衛(wèi)生廳科研基金(100011);成都市衛(wèi)生局科研基金(0905)

收稿日期:2014-09-26

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.01.15

【文章編號】1005-3697(2015)01-0064-04

【中圖分類號】R587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A