江丹賢 翁一潔 梁彩霞 龐雅君 陳國強(qiáng)

GFL方案治療FOLFOX方案失敗胃癌的臨床觀察

江丹賢 翁一潔 梁彩霞 龐雅君 陳國強(qiáng)

目的 觀察GFL方案(吉西他濱+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣)治療FOLFOX方案(草酸鉑+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣)失敗晚期胃癌的療效和不良反應(yīng)。方法 27例FOLFOX方案失敗的晚期胃癌患者, 應(yīng)用GFL方案治療2～4個周期。觀察療效。結(jié)果 27例均可評價, 有效率為33.3%, 其中完全緩解0例(0), 部分緩解9例(33.3%), 穩(wěn)定11例(40.7%), 進(jìn)展7例(25.9%), 中位生存期5.2個月。不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制和肝功能損害, 但均為輕度。結(jié)論 GFL方案治療FOLFOX方案失敗的晚期胃癌有一定療效, 不良反應(yīng)可耐受, 值得臨床推廣應(yīng)用。

胃癌；吉西他濱；5-氟尿嘧啶；亞葉酸鈣

胃癌在我國的發(fā)病率和死亡率居各種惡性腫瘤的首位,晚期胃癌患者預(yù)后很差, 化療可以改善患者的生活質(zhì)量及生存期等。目前化療的一線方案為以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的ECF(表阿霉素+多西他賽+5-氟尿嘧啶)、DCF(多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶)、FOLFOX等方案, 其中ECF、DCF方案毒副作用較大, 國人往往難以忍受, 而FOLFOX方案耐受性較好, 為較常用化療方案。但FOLFOX方案化療失敗后的患者, 體質(zhì)往往較差, 目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線方案, 尋找有效且低毒的化療方案有重要的臨床意義。GFL方案是在5-氟尿嘧啶基礎(chǔ)上聯(lián)合吉西他濱, 副作用較少且有效,為胰腺癌的一線方案, 但目前尚未見用于胃癌, 故進(jìn)行以下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月～2013年6月, 27例既往曾接受FOLFOX方案化療后進(jìn)展的晚期胃癌患者入組研究, 同時滿足：①Kamofsky評分≥60分；②中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L及血小板絕對值≥100×109/L；③無重要器官功能障礙；④患者簽署知情同意書。其中男15例, 女12例,年齡35～65歲, 中位年齡53歲；Kamofsky評分 60分6例, 70分9例, 80分7例, 90分5例；局部復(fù)發(fā)5例, 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移14例, 兩者均有8例。

1.2 治療方法 吉西他濱(澤菲, 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20030104, 0.2 g/支)1 000 mg/m2, 靜脈滴注30 min, 第1、8、15天；亞葉酸鈣200 mg/m2, 靜脈滴注2 h,第2～6天, 隨后5-氟尿嘧啶350 mg/m2靜脈滴注, 第2～6天, 4周為1個周期。入組患者治療2～4個周期。

1.3 療效評定及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO實體瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價［1］, 分為完全緩解(CR)：所有可見病灶完全消失后, 并至少維持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤總量估計減少50%以上, 并維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：至少經(jīng)2個周期(6周)治療后, 病灶無明顯變化, 包括病灶穩(wěn)定, 估計腫瘤減少＜50%及估計腫瘤增加＜25%；進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新病灶或原有病灶估計增加25%。CR+PR為有效率(RR)?；煵涣挤磻?yīng)采用WHO標(biāo)準(zhǔn)評價［1］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。應(yīng)用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 療效 全組27例患者均完成了2～4個周期的化療, 可評價客觀療效。有效率(RR)為33.3%, 其中完全緩解(CR)0例(0)；部分緩解(PR)9例(33.3%), 持續(xù)3.8～8.6個月；穩(wěn)定(SD)11例(40.7%), 持續(xù)1.8～6.2個月；疾病進(jìn)展(PD)7例(25.9%)。中位生存期 5.2個月(95%CI, 4.0～6.4個月)。見圖1。

2.2 毒性 全組無治療相關(guān)死亡, 主要的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞下降、膽紅素升高等, 以白細(xì)胞下降最為常見, 但均為Ⅰ～Ⅱ度。見表1。

圖1 GFL方案治療的27 例FOLFOX方案失敗胃癌患者生存曲線

表1 27例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況［n, n (%)］

3 討論

胃癌發(fā)病率及死亡率高, 預(yù)后差。與最佳的支持治療比較,化療可以提高晚期胃癌患者的生活質(zhì)量和總生存期［2,3］, 常用的一線化療方案為以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案, 如ECF、DCF、FOLFOX等［4,5］。ECF或DCF等方案毒性較大, 限制了體質(zhì)較差患者的應(yīng)用；而FOLFOX方案強(qiáng)度適中, 為常用方案, 但FOLFOX方案失敗后, 目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線方案。

吉西他濱為新一代化療藥, 其在脫氧胞苷激酶磷酸化后可抑制腫瘤細(xì)胞核苷酸還原酶活性, 抑制了DNA的合成、修復(fù)；其代謝物三磷酸核苷還與脫氧核苷酸競爭結(jié)合進(jìn)入DNA鏈, 引起DNA斷裂。其抗瘤譜較廣, 療效較好, 副反應(yīng)較少, 目前除用于胰腺癌外, 在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管癌、鼻咽癌等多種腫瘤中也廣泛應(yīng)用并取得較好效果［6-10］,但在臨床上應(yīng)用于治療胃癌的經(jīng)驗尚較少, 只有Megumi等［11］少數(shù)文獻(xiàn)報道其聯(lián)合順鉑治療未分化胃癌, 且為個案報道。5-氟尿嘧啶主要抑制胸苷酸合成酶起抗腫瘤作用；在用5-氟尿嘧啶前先用亞葉酸鈣能增強(qiáng)其對胸苷酸合成酶的抑制, 提高其抗腫瘤作用。5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣為胃腸道上皮癌化療的基石, 其與草酸鉑、伊利替康等合用組成了FOLFOX、FOLFIRI等經(jīng)典方案, 改善了胃腸道惡性腫瘤患者的生存期。

基于上述原因, 本研究應(yīng)用GFL方案二線治療FOLFOX方案失敗后的胃癌患者。在本治療觀察中, 27例FOLFOX方案治療失敗后的胃癌患者接受了GFL方案二線治療, 結(jié)果顯示GFL方案仍能使33.3%患者的腫瘤縮小(RR), 40.7%患者腫瘤體積維持穩(wěn)定(SD), 治療后的中位生存期為5.2個月。這提示對FOLFOX方案耐藥的患者中, 仍有部分對GFL方案有效, 初步證明了吉西他濱有協(xié)同5-氟尿嘧啶治療胃癌的作用。在FOLFOX方案化療過程中, 當(dāng)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶活性增強(qiáng)等情況時, 可出現(xiàn)5-氟尿嘧啶耐藥。而吉西他濱可抑制5-氟尿嘧啶活性代謝產(chǎn)物1-磷酸氟脫氧尿嘧啶核苷的產(chǎn)生, 可增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的作用。而在姜福勝［12］的研究中, 吉西他濱與5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)合治療可以降低腫瘤患者血清中的胰島素樣生長因子1及轉(zhuǎn)化生長因子β1, 從而抑制腫瘤的生長, 這也證明了吉西他濱具有協(xié)同5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的作用。

本方案無治療相關(guān)性死亡, 其不良反應(yīng)主要有惡心嘔吐、黏膜炎腹瀉、骨髓抑制、肝功能損害等。惡心嘔吐反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度反應(yīng), 常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑大大減低了其發(fā)生率和程度。骨髓抑制的主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降,是劑量強(qiáng)度的最主要限制性因素, 但給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療均能恢復(fù)。腹瀉及谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常均為Ⅰ～Ⅱ度反應(yīng), 化療間歇期能恢復(fù), 說明了GFL方案的耐受性較好, 對一般情況較差的胃癌患者有重要的意義。

綜上所述, 對FOLFOX方案失效后的胃癌患者, GFL方案二線治療仍能獲得一定療效, 且副反應(yīng)較小, 患者能耐受,不失為一種可供選擇的二線方案, 有必要擴(kuò)大臨床研究。

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Clinical observation of GFL regimen in the treatment of gastric carcinoma with failed FOLFLX regimen

JIANG Dan-xian, WENG Yi-jie, LIANG Cai-xia, et al.Cancer Center, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001, China

Objective To observe the curative effect and adverse reactions of GFL regimen (gemcitabine+5-fluorouracil/calcium folinate) in the treatment of advanced gastric carcinoma with failed FOLFLX regimen (oxaliplatin+5-fluorouracil/calcium folinate).Methods There were 27 patients with advanced gastric carcinoma received failed FOLFOX regimen, and they all received GFL regimen for treatment for 2～4 period.Curative effect was observed.Results All the 27 cases could be evaluated, and their effective rate was 33.3%.There were 0 case of complete remission (0), 9 cases of partial remission (33.3%), 11 stable cases (40.7%), and 7 progressed cases (25.9%).The median survival time was 5.2 months.The main adverse reactions included nausea and emesis, diarrhea, myelosuppression, and liver function damage all at mild stage.Conclusion GFL regimen in the treatment of advanced gastric carcinoma with failed FOLFOX regimen has a certain effect and tolerable adverse reactions, and it is worthy of clinical promotion and application.

Gastric carcinoma; Gemcitabine; 5-fluorouracil; Calcium folinate

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.08.013

2014-11-18］

524001 廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心