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        培美曲塞聯(lián)合順鉑治療初治失敗的非小細(xì)胞肺癌的臨床應(yīng)用研究

        2015-05-30 14:55:06霍晨瑜
        醫(yī)藥與保健 2015年2期
        關(guān)鍵詞:培美曲塞順鉑不良反應(yīng)

        霍晨瑜

        【摘 要】 目的 探討培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療初治失敗的非小細(xì)胞肺癌近期療效及其不良反應(yīng)。方法 培美曲塞500mg/m2,第1天靜脈滴注,第二天順鉑50mg/m2靜脈滴注。每3-4周為1個周期。結(jié)果 治療組30例晚期肺癌患者,有效率達(dá)到71%(PR+CR)。主要不良反應(yīng)為口腔炎、白細(xì)胞和血小板減少及輕度周圍神經(jīng)毒性,無化療相關(guān)死亡。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合順鉑治療初治失敗的非小細(xì)胞肺癌有較好的療效和安全性。

        【關(guān)鍵詞】 培美曲塞;順鉑;初治失敗的非小細(xì)胞肺癌;臨床應(yīng)用研究;不良反應(yīng)

        【中圖分類號】 R979.1 【文獻標(biāo)識碼】 A

        原發(fā)性肺癌(以下簡稱肺癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一。2010年衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒顯示,2005年,肺癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第1位,筆者所在地區(qū)煤礦礦工接觸煤塵機會較其他職業(yè)多,屬于高危職業(yè)接觸史(如接觸石棉),有吸煙史并且吸煙指數(shù)大于400支/年以及肺癌家族史等,年齡在45歲以上者,均屬肺癌的高危人群。肺癌的治療以外科手術(shù)切除為首選。原發(fā)癌腫局限在支氣管肺內(nèi),尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,手術(shù)后5年生存率可達(dá)50%以上。但多數(shù)病人在第一次來外科就診時病變已屬晚期,多數(shù)病人已失去根治性切除之機會,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及晚期(ⅢB-Ⅳ期)不能手術(shù)切除的肺癌患者,目前大多學(xué)者認(rèn)為采取全身化療為主的綜合治療?,F(xiàn)在培美曲塞在治療非小細(xì)胞肺癌藥物選擇上為二線藥物的首選,如果肺癌病人在發(fā)現(xiàn)時即為合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者,則可以為一線治療的首選方案。培美曲塞聯(lián)合順鉑治療初治失敗的非小細(xì)胞肺癌,有效率達(dá)到71%(PR+CR),而且對放療有極強的增敏作用,對轉(zhuǎn)移病灶尤其骨轉(zhuǎn)移灶有增加療效的作用。自2010年6月至2012年12月,選擇我院收治初治失敗的非小細(xì)胞肺癌患者共60例, 觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑和紫杉醇聯(lián)合順鉑治療,現(xiàn)報告如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 全組60例患者,均為2010年6月至2012年12月本院住院患者,經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌,均為臨床初治失敗。隨機分為2組,其中男性48人,女性12人,年齡平均60.3歲,病理類型鱗癌28例,中分化腺癌21例,低分化腺癌9例,大細(xì)胞癌2例;分期ⅢB-IV期,均采用國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)2009年第七版分期標(biāo)準(zhǔn)(IASLC 2009)隨機分為2組,分期、年齡、性別、轉(zhuǎn)移部位無統(tǒng)計學(xué)差異;轉(zhuǎn)移部位有肺內(nèi)、縱膈、頸部淋巴結(jié)、胸膜、肝臟、骨等;化療前查的血常規(guī)、肝、腎功能、心電圖均正常,無化療禁忌癥,預(yù)計生存3月以上,Karnofsky評分≥70分。

        1.2 治療方法 治療組30例,培美曲塞500mg/m2,第1天靜脈滴注,第二天順鉑50mg/m2靜脈滴注。每3-4周為1個周期;對照組30例,單藥紫杉醇135mg/m2,第1天靜脈滴注,第二天順鉑50mg/m2靜脈滴注。3-4周為1個療程。每例患者至少完成2周期化療,每21天重復(fù)。完成2-3周期化療者14例,完成4周期化療者46例。完成2周期評價療效,有效或穩(wěn)定者繼續(xù)用原方案,無效則改用其它方案。為減輕化療毒副反應(yīng),每天化療前30分常規(guī)使用鹽酸格拉司瓊3mg靜脈滴注,使用還原型谷胱甘肽(阿拓莫蘭)2.4g靜脈滴注,使用培美曲塞的前一天、當(dāng)天和后一天,口服地塞米松(4mg/次,每天兩次),開始治療前5天至在治療結(jié)束后的21天之內(nèi)口服葉酸400μg,用藥當(dāng)天肌肉注射維生素B12 1000μg一次。紫杉醇使用前12小時開始使用地塞米松處理。若病例出現(xiàn)骨髓抑制(白細(xì)胞)下降至2.0×109/L以下,應(yīng)用G-CSF(吉粒芬)150ug/d,皮下注射5-7天。

        1.3 療效 毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均具有可評價療效的客觀指標(biāo),療效評定采用WHO療效評定標(biāo)準(zhǔn)。分完全緩解(CR)、部分 緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD),有效率(RR)=CR+PR。毒性反應(yīng)按WHO毒性反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)分為0-Ⅳ度。

        2 結(jié)果

        2.1 近期療效 治療組和對照組有效率(RR)分別為45.2%、43.3%,腫瘤控制率(TGCR)分別為71.0%、66.7%。兩組不良反應(yīng)均可耐受,前面的方案毒副反應(yīng)較后者輕,出現(xiàn)的也少。治療組耐受性及生存質(zhì)量均高于對照組(P<0.05)。

        2.2 毒性反應(yīng) 培美曲塞聯(lián)合順鉑方案毒副反應(yīng)較輕(未出現(xiàn)因化療毒性而死亡的病例),所有毒性經(jīng)臨床對癥處理后好轉(zhuǎn),并不影響再次化療。評價表1。

        3 討論

        肺癌的治療以外科手術(shù)切除為首選。原發(fā)癌腫局限在支氣管肺內(nèi),尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,手術(shù)后5年生存率可達(dá)50%以上。但多數(shù)病人在第一次來外科就診時病變已屬晚期,多數(shù)病人已失去根治性切除之機會,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及晚期(ⅢB-Ⅳ期)不能手術(shù)切除的肺癌患者,目前大多學(xué)者認(rèn)為采取全身化療為主的綜合治療。當(dāng)含鉑雙藥方案成為晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的同時,由于腫瘤本身以及不同病人之間異質(zhì)性的存在,同一部位的腫瘤對“標(biāo)準(zhǔn)化療”的敏感性和毒副作用差異很大。尋找新藥的途徑可從兩方面考慮:其一,另辟蹊徑,不再糾纏于細(xì)胞毒性藥物,而是根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特點開發(fā)出靶向治療藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗、吉非替尼和厄洛替尼等;其二,順著細(xì)胞毒藥物研究的傳統(tǒng)方法研制出毒性更小的藥物,以提高患者的生活質(zhì)量。培美曲塞培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑,通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程,抑制細(xì)胞復(fù)制,從而抑制腫瘤的生長,為多靶點抗代謝的細(xì)胞毒藥物,與多西紫杉醇等藥物相比毒副反應(yīng)更輕,作為葉酸拮抗劑,可以抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲?;D(zhuǎn)移酶(GARFT)等葉酸依賴性酶,通過干擾胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成,從而達(dá)到抗腫瘤的目的。體外研究顯示,培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性,這些酶都是合成葉酸所必需的酶,參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程,培美曲塞通過運載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運輸系統(tǒng)進入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細(xì)胞內(nèi),它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑,多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程,而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長,從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時間。本觀察統(tǒng)計主要的不良反應(yīng)是血小板減少(26.7%)、白細(xì)胞減少(23.3%)、神經(jīng)毒性(13.3%)、口腔炎(10.0%)、腹瀉(8.3%),不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理均緩解,未影響后繼化療的劑量強度,耐受性好,生活質(zhì)量不下降。

        培美曲塞作為有效、低毒的細(xì)胞毒藥物,已經(jīng)確立其在非小細(xì)胞肺癌中一線和二線治療的地位。培美曲塞聯(lián)合順鉑方案是治療晚期肺癌有效方案,值得臨床進一步推廣應(yīng)用。

        參考文獻

        [1] 陳瑩,錢曉萍,劉寶瑞.非小細(xì)胞肺癌吉西他濱藥物耐藥相關(guān)基因研究進展[J].中國肺癌雜志,2011,6(05):45.

        [2] 王偉,尚立群,李學(xué)昌.培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌63例療效分析[J].中國肺癌雜志,2011,5(01):143-144.

        [3] 吳尉,朱躍紅,袁志軍.吉西他濱或培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床比較研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2010,5(08):67-68.

        [4] 鄭偉,高振華,田欣.培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國老年學(xué)雜志,2012,67(05):35-37.

        [5] 劉雄偉,趙韜.培美曲塞單藥一線治療19例晚期老年非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2011,7(01);56-57.

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