摘 要：人們一直認(rèn)為反式構(gòu)型鉑配合物無(wú)抗癌活性.但是，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，一些反式構(gòu)型的鉑配合物顯示了良好的抗癌活性.本文綜述了這些配合物的結(jié)構(gòu)、活性以及抗癌機(jī)理.

關(guān)鍵詞：鉑配合物；胞毒性；平面配位體；抗癌活性

一、反式構(gòu)型鉑配合物的抗癌活性

1.平面配位體反式構(gòu)型Pt（Ⅱ）配合物

此類(lèi)配合物的通式為trans-〔PtCl2（L）（L′）〕，其中離去基團(tuán)L和L′至少有一個(gè)是平面配位體，它有三種基本類(lèi)型：1）L=L′=吡啶、N-甲基咪唑（N-MeIm）或噻唑（Tz）；2）L=喹啉（quin）、L′=R′R″SO（R′=Me，R″=Me，CH2Ph或Ph）；3）L=喹啉（quin），L′=NH3.

從表1可見(jiàn)，大多數(shù)具有平面配位體的反式鉑配合物都有抗癌活性，而且，細(xì)胞毒性比相應(yīng)的順式配合物要高。某些含喹啉配位體的反式鉑配合物其ID50值已經(jīng)大體與順鉑相當(dāng)?？梢?jiàn)，用喹啉取代trans-〔PtCl2（NH3）2〕中的一個(gè)NH3分子使化合物的性質(zhì)發(fā)生了極為重要的變化。

在〔PtCl2（R′R″SO）（quin）〕系列配合物中抗癌活性的大小依R′R″SO的性質(zhì)而定，含有較惰性的亞砜配位體的配合物是胞毒性最大的化合物，如trans-〔PtCl2（Me2SO）（quin）〕和trans-〔PtCl2（MeBzSO）（quin）〕的胞毒性與順鉑相當(dāng)。這可能與亞砜作為一種惰性配位體存在有利于鍵的穩(wěn)定有關(guān)。有趣的是，在trans-〔PtCl（R′R″SO）（diamine）〕+系列中，含較不穩(wěn)定的亞砜配位體的配合物具有最高的抗腫瘤活性?？梢?jiàn)，即使是同類(lèi)配位體，在不同類(lèi)型的配合物中所起的作用也是截然不同的。

從表1中的L1210/DDP的數(shù)值可以看出，所有的配合物都具有明顯較低的抗藥因子。有一些配合物的ID50值與相應(yīng)的細(xì)胞敏感性數(shù)值相當(dāng)。因此，體積較大的平面配位體的反式配合物的一般特征是此類(lèi)配合物與順鉑無(wú)交叉抗藥性，即反式配合物對(duì)抗順鉑細(xì)胞有活性。類(lèi)似地，反式配合物與〔Pt（R，R-dach）SO4〕也是非交叉抗藥性的。這提示反式鉑配合物可以與順鉑或〔Pt（R，R-dach）SO4〕聯(lián)合用藥。反式喹啉配位體Pt（Ⅱ）配合物氧化為相應(yīng)的Pt（Ⅳ）配合物時(shí)，也顯示了比較好的體內(nèi)抗癌活性。

2.亞胺基醚為配位體的反式鉑（Ⅱ）配合物

此類(lèi)配合物的通式為式中R=烷基或苯基，R′=烷基.此類(lèi)配合物實(shí)際上是〔PtCl2（NH3）2〕中的NH3被亞胺基醚取代的產(chǎn)物.從幾何異構(gòu)來(lái)看，除了有順?lè)词酵猓捎贑N鍵的存在，還可形成E和Z構(gòu)型，并且可以產(chǎn)生順式和反式三種不同的幾何異構(gòu)即trans-ZZ，trans-EE，trans-EZ和cis-ZZ，cis-EE，cis-EZ.化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

Resistance factor，defined as ID50（resistance）/ID50（senitive），is given in parentheses.

3.混胺配位體反式鉑配合物

此類(lèi)配合物一般有兩類(lèi)：trans-〔PtCl2（NH3）（RNH2）〕和trans-〔PtCl2（OH）2（NH3）（RNH2）〕.Loyd R.Kelland等〔3〕合成了41種反式配合物，發(fā)現(xiàn)，反式Pt（Ⅳ）的二羥基配合物即trans-〔PtCl2（OH）2（NH3）（RNH2）〕的抗癌活性一般而言要比其相應(yīng)的Pt（Ⅱ）配合物高。但是，并不是所有的反式Pt（Ⅳ）配合物都有活性，當(dāng)其中R為脂肪烴、脂環(huán)烴、芳環(huán)或雜環(huán)化合物時(shí)，配合物顯示較好的抗癌活性。而當(dāng)R為短脂肪鏈、嗎啉、吡啶、喹啉等環(huán)時(shí)，配合物沒(méi)有活性。此外，這些反式配合物對(duì)三種抗順鉑的細(xì)胞系顯示了相似的反應(yīng)模式：對(duì)41McisR與順鉑無(wú)交叉抗藥性，對(duì)CH1cisR與順鉑有部分交叉抗藥性，對(duì)A2780cisR與順鉑有部分或較高的交叉抗藥性。

二、反式鉑配合物的抗癌機(jī)理研究

M.V.Beusiche等〔1〕認(rèn)為反式鉑配合物的抗癌機(jī)理與順鉑是不同的，對(duì)抗順鉑細(xì)胞胞毒性的持久度及用NCI比較程序獨(dú)立分析支持這種觀(guān)點(diǎn)。影響胞毒性和細(xì)胞內(nèi)抗順鉑的原因包括攝取變化、內(nèi)源硫醇如谷胱苷肽和金屬硫酮的活性和DNA修復(fù)率變化。這些因素都受結(jié)構(gòu)變化的影響，反式鉑配合物中，這種結(jié)構(gòu)變化是以trans-〔PtCl2（NH3）2〕為基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行的。A.Eastman等〔4〕通過(guò)測(cè)定含有標(biāo)記胸苷的trans-〔PtCl2（Py）2〕發(fā)現(xiàn)，這種化合物抑制了分子內(nèi)DNA的合成。因此，反式鉑配合物的抗癌機(jī)理也呈現(xiàn)在DNA的鍵合上。值得注意的是，有一些反式鉑配合物不能提供氫鍵的配位體，而迄今為止分子中存在能提供氫鍵的配位體被認(rèn)為是化合物與DNA鍵合以及具有抗癌活性的必要特征。trans-〔PtCl2（NH3）2〕的鍵區(qū)專(zhuān)一性在—GC—位置增加鍵合與順鉑有點(diǎn)不同〔5，6〕。平面配位體的存在可能強(qiáng)調(diào)了這種差異對(duì)隨后生成的加合物的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型變化的影響.M.Kharatishvili等〔8〕證實(shí)了喹啉作為平面配位體對(duì)trans-〔PtCl2（NH3）（quin）〕與DNA的鍵合是有影響的。

三、結(jié)論

trans-EE有抗癌活性的原因也是它抑制了DNA的合成.此外，亞胺基醚鉑配合物的抗癌機(jī)理也涉及到增加的攝取或與細(xì)胞內(nèi)硫醇不同的反應(yīng)性。

反式混胺鉑配合物是一類(lèi)值得注意的化合物，尤其是其Pt（Ⅳ）配合物，它可能是一類(lèi)極有發(fā)展前途的新型抗癌藥物。目前，對(duì)反式異構(gòu)鉑配合物的抗腫瘤機(jī)理的研究十分有限，對(duì)反式鉑配合物的構(gòu)效關(guān)系也不完全清楚。研究并揭示鉑配合物的抗癌機(jī)理對(duì)尋找新的更為有效、毒副作用更小的抗癌藥物具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Beusichem MV，F(xiàn)arrell N.Activation of the trans geometry in platinum antitumor complexes.Synthesis，characterization，and biological activity of complexes with the planar ligands pyridine，N-methylimidazole，thiazole，and quinoline，crystal and molecular structure of trans-dichlorobis（thiazole）platinum（Ⅱ）.Inorg Chem，1992，31：634～639.

[2]Coluccia M，Nassi A，Loseto F，et al.A trans-platinum complex showing higher antitumor activity than the cis congeners.J Med Chem，1993，36：510～512.

[3]Kelland LR，Bamard CFJ，Evans IG，et al.Synthesis and in vitro and in vivo antitumor activity of a series of trans platinum antitumor complexes.J Med Chem，1995，38：3016～3024.

作者簡(jiǎn)介：

關(guān)蒙恩（（1962.2— ），女，滿(mǎn)族，北京市人，東北師范大學(xué)本科畢業(yè)，副教授，研究方向：高等有機(jī)化學(xué)、煤化工技術(shù)。

（作者單位：遼源職業(yè)技術(shù)學(xué)院）