何 儉 張祥捷 廖麗萍 林 晨 陳聞佳 張 怡 (福建省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建 福州 350003)

隨著生活方式的改變，肥胖、糖尿病的高發(fā)及人口的老齡化，老年非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、骨質(zhì)疏松患病率同步上升，成為老年人常見病多發(fā)病之一〔1〕。NAFLD作為代謝綜合征的一種重要組成成分與2型糖尿病(T2DM)密切相關(guān)〔2〕。而骨質(zhì)疏松則與胰島素抵抗表現(xiàn)如中心性肥胖、糖尿病和代謝綜合征、NAFLD等密切相關(guān)。本文旨在探討老年T2DM合并NAFLD患者與骨密度(BMD)關(guān)系以及相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月至2012年12月住院老年T2DM合并NAFLD患者50例為脂肪肝組，另選性別年齡與之匹配的50例老年T2DM非脂肪肝病患者為對(duì)照組。脂肪肝組50例，男29例，女21例;年齡62～85歲，平均(69.5±8.7)歲。對(duì)照組男28例，女22例;年齡60～86歲，平均(70.1±8.3)歲。女性患者均已絕經(jīng)。兩組性別、年齡無(wú)顯著差異，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①T2DM按照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)2010年的推薦標(biāo)準(zhǔn)。②NAFLD根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《非酒精性脂肪肝病診療指南》的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕。所有入組病例排除有明顯的酗酒(每周＞20 g酒精)，長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、內(nèi)分泌疾病等其他疾病所致的脂肪肝患者及任何慢性病毒性肝病、膽汁淤積證據(jù)的病例。超聲影像中有明確的肝臟脂肪變性的表現(xiàn)，比如有光亮的肝臟回聲結(jié)構(gòu)，小梁回聲迅速衰減，肝內(nèi)微小結(jié)構(gòu)消失等〔4，5〕。超聲檢查由富有經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生使用4 MHz探頭完成。③代謝綜合征。病人如果有以下任何5條中的3條標(biāo)準(zhǔn)就被劃分為代謝綜合征:肥胖(BMI≥25 kg/m2)，高甘油三酯(TG)血癥(TG≥150 mg/dl或者已在服用降低TG藥物)，女性高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜50 mg/dl，高血壓(收縮壓≥130 mmHg舒張壓≥85 mmHg，或者已經(jīng)在使用降壓藥物)，高血糖〔空腹血糖(FBG)≥100 mg/dl，或者使用降糖藥物，或者之前已經(jīng)診斷過(guò)T2DM〕。因?yàn)闊o(wú)法對(duì)所有病人進(jìn)行腰圍的測(cè)量，用總體肥胖替代腹型肥胖(比如，BMI≥25 kg/m2，亞洲就可診斷為肥胖并推薦進(jìn)行減肥)〔6〕。④骨質(zhì)疏松依據(jù)世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)，利用吸收雙能X線DXA測(cè)定:BMD值低于同類別成人的骨峰值＜1 s判定為正常，若下降1～2.5 s內(nèi)判定為骨量減少，下降≥2.5 s判定為骨質(zhì)疏松，若BMD下降程度與骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合且患有骨折視為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。BMD:T-Score(T值)，T值=(測(cè)定值-骨峰值)/正常成人BMD標(biāo)準(zhǔn)差〔7〕。

1.3 基本參數(shù) 每例患者均收集用藥，高血壓和其他重要藥物史。在體檢中，按照標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量身高，體重和血壓。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。

1.4 生化檢測(cè) 禁食12 h才可采血進(jìn)行檢測(cè)。采取靜脈血測(cè)FBG。依據(jù)現(xiàn)階段葡萄糖氧化酶法，其中胰島素及C肽均在空腹?fàn)顟B(tài)下，利用羅氏Elecsys 2012全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)。血脂:包括HDL-C及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、TG、總膽固醇(TC)。胰島素抵抗指數(shù)(IRI)=(FINS×FBG)/22.5，胰島素敏感指數(shù)(ISI)=1/(FINS×FBG)。

1.5 BMD測(cè)定 采用LEXXOS雙能X線骨密度儀，測(cè)定部位為右髖關(guān)節(jié)股骨頭，結(jié)果T值表示。每次測(cè)量前均行體模測(cè)試，測(cè)量的變異系數(shù)(CV)＜1%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)，多元回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組各種代謝參數(shù)及BMD比較 脂肪肝組體重、BMI、FINS、空腹 C 肽(FC)、TG、LDL、尿酸、IRI、BMD 均較對(duì)照組顯著增高(P＜0.05)，而ISI顯著降低(P＜0.05)，見表1。

2.2 回歸分析 BMD作為應(yīng)變量，NAFLD作為自變量。在校正了年齡、BMI后，發(fā)現(xiàn)BMD與NAFLD相關(guān)(β系數(shù)-0.069，95%可信區(qū)間-0.107～-0.030，P=0.001)。在校正了其他認(rèn)為是骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的附加變量即抽煙酗酒后，這種相關(guān)性仍有顯著相關(guān)性(β系數(shù)-0.066，95%可信區(qū)間-0.105～-0.027，P=0.001)。而且，這種關(guān)聯(lián)在校正了代謝綜合征后仍有顯著相關(guān)性(β系數(shù)-0.043，95%可信區(qū)間-0.082～-0.004，P=0.031)。

表1 兩組代謝參數(shù)及BMD比較(x ± s，n=50)

3 討論

近年來(lái)研究揭示了糖尿病和高脂血癥、脂肪肝、骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系，代謝紊亂參與了糖尿病與高脂血癥的過(guò)程，在此基礎(chǔ)上糖尿病與脂肪肝的密切關(guān)系不言而喻，也有不少學(xué)者提出糖尿病與骨質(zhì)疏松之間存著密切的正相關(guān)，即糖尿病患者罹患骨質(zhì)疏松的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非糖尿病患者，但其中的生化機(jī)制尚未完全明了。另有研究〔8〕表明，骨質(zhì)疏松發(fā)病人群中糖尿病、高脂血癥等的發(fā)生率明顯高于非骨質(zhì)疏松患者，認(rèn)為骨質(zhì)疏松發(fā)生機(jī)制同時(shí)貫穿于機(jī)體整個(gè)代謝過(guò)程。

研究顯示，普通人脂肪肝的發(fā)病率7%左右，而脂肪肝合并TD2M發(fā)病率高達(dá)40%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了普通人群的發(fā)病率且患者常伴有高血脂和肥胖等并發(fā)癥〔9〕。Ludwig等〔10〕最早發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝并提出，發(fā)現(xiàn)患者并無(wú)明顯飲酒史但具有與酒精性脂肪肝相近病理現(xiàn)象，NAFLD的形成原因很多，是多因素造成的疾患。高脂血癥、肥胖、糖尿病、高胰島素血癥均是NAFLD的高危因素〔11〕。本研究證實(shí)糖尿病合并NAFLD患者易伴發(fā)肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗等，可以得出NAFLD與代謝密切相關(guān)。胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)病的重要因素，報(bào)道顯示NAFLD的人群血漿抵抗素普遍偏高，與胰島素抵抗具有正相關(guān)關(guān)系〔12〕，與本研究結(jié)果相符。脂代謝紊亂與胰島素抵抗關(guān)系密切，濃度及胰島素(空腹?fàn)顟B(tài))升高和血漿HDL濃度下降密切相關(guān)，正常情況下，由于胰島素敏感酯酶的抑制，脂肪酸能被儲(chǔ)存而不釋放入血。糖尿病患者由于肝臟出現(xiàn)胰島素抵抗導(dǎo)致HDL水平降低，TG增高，血漿游離脂肪酸(FFA)水平升高從而引起脂代謝紊亂，出現(xiàn)大量脂肪進(jìn)入肝細(xì)胞，在肝內(nèi)蓄積的現(xiàn)象，形成脂肪沉著及肝細(xì)胞變性、腫大形成脂肪肝，所以胰島素抵抗成為NAFLD的發(fā)病重要因素。

近期一項(xiàng)在肥胖兒童中的關(guān)于NAFLD與T2DM、BMD關(guān)系的研究〔13〕認(rèn)為:伴有NAFLD的肥胖兒童BMD明顯下降，考慮NAFLD導(dǎo)致慢性肝臟病變后引起骨質(zhì)流失，故而導(dǎo)致BMD下降。來(lái)自韓國(guó)的一項(xiàng)研究〔14〕證實(shí):絕經(jīng)后女性伴NAFLD時(shí)BMD水平較無(wú)NAFLD顯著下降，腰椎BMD與NAFLD顯著相關(guān)，因此絕經(jīng)后女性伴發(fā)NAFLD時(shí)有較高發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果類似。但是本研究中均為老年患者，未將絕經(jīng)后女性與男性嚴(yán)格分開，性別影響在其中的作用有待研究。

眾所周知，NAFLD與血脂代謝紊亂密切相關(guān)，而血脂代謝又影響到BMD代謝。臨床研究提示高脂血癥人群具有骨量減少和骨質(zhì)疏松的高風(fēng)險(xiǎn)，但仍存在較多爭(zhēng)議。中國(guó)的一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的13 970例受試者(7 137例男性、4 585例絕經(jīng)期前女性、2 248例絕經(jīng)期后婦女)參加的橫斷面研究顯示，全身骨礦物質(zhì)含量與TG、TC、LDL及HDL男性和絕經(jīng)期前婦女和絕經(jīng)期后婦女中都呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，其與HDL未見明顯相關(guān)關(guān)系，結(jié)果提示血脂水平與骨量和骨骼脆性密切相關(guān)〔15〕。脂質(zhì)代謝紊亂與骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ、瘦素及骨髓脂肪和骨髓微循環(huán)有關(guān)〔16〕。

盡管有爭(zhēng)論，據(jù)報(bào)道代謝綜合征仍是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。代謝綜合征是以胰島素抵抗，并與心血管疾病包括中心性肥胖、血脂紊亂、高血壓和糖耐量減低等危險(xiǎn)因素相互影響為特征的一種綜合征〔17〕。按照慣例來(lái)說(shuō)，BMI被認(rèn)為與骨量絕對(duì)相關(guān)。但是，當(dāng)考慮到體重后，脂肪量或者中心性肥胖與低骨量密切相關(guān)〔18〕。這提示骨質(zhì)疏松和體重之間的關(guān)聯(lián)復(fù)雜，超乎僅僅的負(fù)重影響。由于中心性肥胖導(dǎo)致的炎癥可能是在骨質(zhì)疏松和代謝綜合征之間的一種介質(zhì)。代謝綜合征與低級(jí)炎癥有關(guān)系，已知該炎癥通過(guò)幾種分子機(jī)制刺激了骨重吸收〔19，20〕。

本研究有很多局限性。首先，橫斷面設(shè)計(jì)阻止了NAFLD導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)展的確定性，需要在今后的縱向研究中得到證實(shí)。其次，雖然這項(xiàng)研究標(biāo)明除了代謝綜合征之外，NAFLD是低骨礦物密度的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是沒有測(cè)量任何炎癥標(biāo)志物比如C反應(yīng)蛋白或者骨代謝的生化標(biāo)志物。因此，不能確定任何低骨礦物密度在NAFLD中的發(fā)展機(jī)制。第三，因?yàn)椴荒転樗胁±郎y(cè)量腰圍，用總體肥胖來(lái)替代腹型肥胖來(lái)定義代謝綜合征的病例，這成為一個(gè)局限。最后，沒有進(jìn)行活檢來(lái)確認(rèn)NAFLD組，同時(shí)根據(jù)超聲掃描的肝臟脂肪變性分組，這可能導(dǎo)致選擇的偏差。

綜上，T2DM合并NAFLD與胰島素抵抗及脂代謝紊亂具有密切關(guān)系，骨質(zhì)疏松發(fā)病率在此類患者中明顯偏高。T2DM通過(guò)上述相互影響，大大增加了骨質(zhì)疏松的發(fā)病率。因此，糖尿病患者除了需要對(duì)血糖進(jìn)行嚴(yán)格控制外，還應(yīng)采取降脂、降壓、減少體內(nèi)肝臟脂肪沉積、改善胰島素抵抗等綜合措施。

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