孫 斌 梁海燕 陳 瑛 徐 浩

鼠神經生長因子治療急性腦梗死臨床療效及對血清神經元特異性烯醇化酶水平的影響

孫 斌 梁海燕 陳 瑛 徐 浩

目的 觀察鼠神經生長因子（NGF）治療急性腦梗死的臨床療效及對血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平的影響。方法 86例腦梗死患者隨機分成對照組和NGF治療組，各43例。NGF治療組在常規(guī)治療基礎上加用鼠神經生長因子18μg，肌肉注射，每天1次，連用14天。分別于治療前、后測定血清NSE含量和神經功能缺損評分。結果 治療14天后NGF治療組及對照組血清NSE較治療前下降［（15.36±4.28）μg/L比（27.66±7.24）μg/L，P＜0.05；（20.46±5.32）μg/L比（26.80± 6.78）μg/L，P＜0.05］，且NGF治療組下降更明顯［（15.36±4.28）μg/L比（20.46±5.32）μg/L，P＜0.01］；治療14天后NGF治療組及對照組神經功能缺損評分均較治療前下降［（7.28±2.36）分比（13.20± 4.42）分，P＜0.05；（9.62±3.18）分比（12.46±3.24）分，P＜0.05］，且NGF治療組下降更明顯［（7.28±2.36）分比（9.62±3.18）分，P＜0.01］。結論 鼠神經生長因子能降低腦梗死患者血清NSE含量及神經功能缺損評分，促進神經功能恢復。

急性腦梗死；鼠神經生長因子；神經元特異性烯醇化酶

神經功能損害是導致腦梗死患者后遺癥的主要原因，如何減少神經功能損害是臨床治療中的難點。神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是神經元損傷的敏感性標志，具有高度的特異性。注射用鼠神經生長因子（nerve growth factor，NGF）具有促進外周和中樞神經元存活、生長、分化、再生作用，是治療各種原因導致神經損傷的修復藥物。本文通過研究急性腦梗死患者給予NGF治療前后血清神經元特異性烯醇化酶的變化，探討NGF在急性腦梗死治療過程中對神經功能修復的可能機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院神經內科2013年4月—2014年6月住院治療的急性腦梗死患者86例，全部經頭CT或MRI證實為急性腦梗死。按照隨機數字法分為對照組43例，男23例，女20例，平均年齡（62.38±7.52）歲；神經功能缺損評分（12.46±3.24）分。NGF治療組43例，男25例，女18例，平均年齡（60.18±6.62）歲；神經功能缺損評分（13.20±4.42）分。兩組性別、年齡和神經功能缺損評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者和家屬均充分告知并知情同意，同時征得我院倫理學委員會同意。

1.2 診斷標準 腦梗死診斷參照第4屆全國腦血管病學術會議制定的診斷標準[1]。

1.3 治療方法 兩組均常規(guī)應用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集、他汀類藥物、營養(yǎng)腦細胞、糾正高血糖、控制高血壓、控制感染和預防腦水腫等對癥支持處理。NGF治療組在常規(guī)治療的基礎上加用鼠神經生長因子18μg（商品名：恩經復，規(guī)格：18μg/支）肌肉注射，1天1次，連用2周。

1.4 血清NSE檢測 兩組分別于治療前、后14天采集患者橈靜脈血3mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清NSE水平，試劑盒由上海森雄科技實業(yè)有限公司提供。

1.5 神經功能缺損評定 神經功能缺損指標使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，于治療前及治療后14天分別予以評分。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，數據用均數±標準差（±s） 表示，組間比較用t檢驗或方差分析。兩組性別構成比采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清NSE水平比較 治療前兩組血清NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組治療后血清NSE均明顯下降（P＜0.05），NGF治療組血清NSE下降較對照組更明顯（P＜0.01），見表1。

表1 兩組血清NSE水平比較（μg/L，±s）

表1 兩組血清NSE水平比較（μg/L，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，▲P＜0.01；NGF：鼠神經生長因子

組別NGF治療組對照組例數43 43治療前27.66±7.24 26.80±6.78治療后14天15.36±4.28*▲20.46±5.32*

2.2 兩組神經功能缺損程度評分比較 治療前兩組神經功能缺損程度評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組治療后神經功能缺損程度評分均明顯下降（P＜0.05），NGF治療組神經功能缺損程度評分下降較對照組更明顯（P＜0.01），見表2。

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，▲P＜0.01；NGF：鼠神經生長因子

2.3 不良反應 NGF治療組治療過程中1例出現(xiàn)一過性轉氨酶升高，其余主要表現(xiàn)為局部注射部位疼痛，癥狀均較輕，未給予特殊處理。

3 討論

研究[2]表明，大腦皮質、基底節(jié)、海馬、小腦、前腦等組織中均含有NGF mRNA。NGF可以促進神經元細胞的生長、分化和增殖，促進神經系統(tǒng)修復和再生，保護交感神經元和感覺神經元，減輕外源性刺激對神經纖維的損害[3]。

神經元特異性烯醇化酶（NSE）是能量代謝中參與糖酵解的酶，主要存在于中樞神經系統(tǒng)的神經元和神經內分泌細胞內，具有高度的組織特異性。當神經元損傷或壞死后，NSE從神經元細胞內釋放到腦脊液，經過破壞的血腦屏障進入體循環(huán)，因此血液中的NSE含量可作為神經元損傷或壞死的客觀性指標[4]。急性腦梗死時，梗死灶中心壞死區(qū)和周圍的缺血半暗帶神經元大量死亡，中樞神經系統(tǒng)受損，血腦屏障破壞，血清NSE升高，而隨著疾病的恢復，神經功能逐漸恢復，血清NSE水平逐漸下降，這與本研究的結果相一致。

鼠神經生長因子促神經功能修復機制主要有[5]：①提高自由基清除的活力。Guegan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，NGF能增加多種自由基清除劑的活性而減輕腦損傷；②維持細胞內鈣離子水平的穩(wěn)態(tài)。NGF能夠顯著降低顱腦損傷后神經細胞內嚴重的鈣超載，從而減輕由于鈣超載引起的神經細胞損傷[7]；③抑制神經細胞凋亡的發(fā)生。Lindholm等[8]通過實驗證明，在培養(yǎng)液中去除NGF能夠誘導神經細胞的凋亡；④拮抗興奮性氨基酸的神經毒性；⑤促進炎癥反應的趨化作用和再生神經的血管形成。NGF能促進神經病損后的肌梭的細胞分化，促進成纖維細胞的修復。有實驗[9-10]證實，NGF能夠促進神經元軸突分枝及出芽，促進神經元軸突增粗增長。本研究證實，鼠神經生長因子能顯著降低腦梗死患者血清NSE含量及神經功能缺損評分，促進神經功能恢復。

綜上所述，鼠神經生長因子治療急性腦梗死具有較好的療效，能夠有效促進神經功能恢復，減少后遺癥的產生，并且不良反應低，值得臨床推廣使用。

［1］全國第四屆腦血管病學術會議（1995）.各類腦血管病診斷要點［允］.中華神經科雜志，1996，29（6）：37-38.

［2］張燕萍.神經生長因子對腦梗死大鼠神經元凋亡與腦梗死體積的影響［允］.中國現(xiàn)代藥物應用，2009，3（18）：5-6.

［3］呂昀，郭建新，李文戰(zhàn)，等.神經生長因子對實驗性腦梗死大鼠神經細胞凋亡的影響［允］.中國實用神經疾病雜志，2009，12（14）：5-6.

［4］Schaarschmidt H，Prange HW，Reiber H.Neuron-specific enolase concentrations in blood as a prognostic parameter in cerebrovascular diseases［允］.Stroke，1994，25（3）：558-565.

［5］黃俊紅，譚翱勇，譚占國.神經生長因子在中樞神經功能修復中的研究進展［J］.中國實用神經疾病雜志，2014，17（19）：126-127.

［6］ Guegan C，Ceballos PI，Chevalier E，et al.Redustion of ischemic damage in NGF-transgenic mice∶correlation with enhancement of antioxidant enzyme activites［J］.Neurobiol Dis，1999，6（3）：180-189.

［7］周政，陳惠孫，張可成，等.神經生長因子對顱腦損傷后神經細胞的保護作用［允］.中華實驗外科雜志，2004，21（5）：588-589.

［8］Lindholm D，Mercer EA，Yu LY，et al.Neuronal apoptosis inhibitory protein：Structural requirements for hippocalcin binding and effects on survival of NGF-dependment sympathetic neurons［允］.Biochim Biophys Acta，2002，1600（1/2）：138-147.

［9］Carpentier PA，Palmer TD.Immune influence on adult neural stern cell regulation and function［允］.Neuron，2009，64（1）：79-92.

［10］Wang Y，Zhang H，Wang Z，et al.Therapeutic effect of nerve growth factor on cerebral infarction in dogs using the hemisphere anomalous volume ratio of diffusion-weighted magnetic resonance imaging［允］.Neural Regen Res，2012，7（24）：1873-1880.

（收稿：2015-04-22 修回：2015-05-13）

Efficacy of Murine Nerve Growth Factor in Treatment of Patients with Acute Cerebral Infarction and ItsEffect on Neuron-specific Enolase

SUN Bin,LIANG Haiyan,CHEN Ying,XU Hao.Department of Neurology, Taizhou Municipal Hospital,Taizhou(318000),China

Objective To investigate the therapeutic effect of murine nerve growth factor（NGF）on treatment of acute cerebral infarction and its effect on the expression of neuron-specific enolase（NSE）.Methods Eighty-six patients with cerebral infarction were randomly divided into control group（n=43）and NGF-treatment group（n=43）. Control group received conventional treatment and NGF-treatment group was given conventional treatment plus onedose intramuscular injection of 18μg murine NGF.Murine NGF was given for 14d.The serum content of NSE was determined and neurological deficit scores were evaluated before and after treatment.Results The serum content of NSE was significantly reduced after treatment in both groups（NGF group：15.36±4.28μg/L vs 27.66±7.24μg/L;control：20.46±5.32μg/L vs 26.80±6.78μg/L;all P＜0.05）;the NSE in NGF-treatment group was lower than that in control group（15.36±4.28μg/L vs 20.46±5.32μg/L,P＜0.05）.The neurological deficit scores decreased after treatment in both groups（NGF group：7.28±2.36 vs 13.20±4.42;control：9.62±3.18 vs 12.46±3.24;all P＜0.05）;the score in NGF-treatment group was lower than that in control group（7.28±2.36 vs 9.62±3.18,P＜0.05）.Conclusion Murine NGF can promote neurological function recover by decreasing the serum content of NSE and reducing the neurological deficit scores in acute cerebral infarction patients.

acute cerebral infarction;murine nerve growth facotr;neuron-specific enolase

浙江省臺州市立醫(yī)院神經內科（臺州 318000）

孫斌，Tel：13958572244；E-mail：sunbin9901@sina.com