裴寧 盧水華

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WHO《潛伏性結核感染管理指南》要點解析及我國研究現(xiàn)狀

裴寧 盧水華

為了更好地遏制活動性結核病，2015年初世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《潛伏性結核感染管理指南》(簡稱“《指南》”)。筆者就該《指南》中如何界定高危人群、潛伏性感染的篩查流程和篩查手段、預防性治療方案等進行詳細解析；同時介紹了我國的研究現(xiàn)狀，以期能為我國的潛伏性結核感染的管理提供參考。

潛伏性結核/預防和控制； 臨床方案

結核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)是指宿主感染結核分枝桿菌后對結核分枝桿菌抗原存在持續(xù)的免疫應答，但無臨床活動性結核病證據(jù)的一種特殊狀態(tài)[1]。潛伏性感染者如不進行治療，約有5%～10%會發(fā)展成活動性結核病，在伴有免疫抑制疾病的人群中，這一比例更大[2]。通過早期鑒別和預防性治療可以有效地降低發(fā)病的風險。為了更好地遏制活躍性結核病，2014年11月20日世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《潛伏性結核感染管理指南》(簡稱《指南》)[3]?！吨改稀分饕徒缍ǜ呶Ｈ巳骸摲愿腥镜暮Y查手段、預防性治療方案及治療的監(jiān)測評價進行了全面闡述，實用性及可操作性較強。筆者對《指南》的要點做一介紹，同時結合我國研究現(xiàn)狀，談談看法，希望能對臨床醫(yī)生深入理解和應用《指南》提供幫助。

一、如何界定LTBI的高風險人群

目前全球范圍內(nèi)有將近1/3的人感染了結核分枝桿菌[4]，對如此龐大的人群均進行LTBI的檢測和治療是不現(xiàn)實的，不僅花費巨大，管理困難，還要承擔嚴重藥物不良反應的風險。所以《指南》推薦對那些容易發(fā)展成為活動性結核病并能夠從預防性治療中獲益的高風險人群進行LTBI的檢測和預防性治療。

容易發(fā)展為活動性結核病的高風險人群主要為兩類：一是由于各種臨床或其他因素造成免疫功能低下的人群，包括合并HIV感染者、接受腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑治療的患者、透析、器官移植、矽肺患者，等等。二是有可能暴露于結核病患者的人群，包括成人及兒童的結核病密切接觸者、囚犯、衛(wèi)生工作者、結核病高負擔地區(qū)的移民、流浪者，等等。

由于結核病疫情及國情的差別，目前各國結核病控制策略不盡相同，所以《指南》建議對于結核病發(fā)病率低于100/10萬的高及中高收入國家，對所有合并HIV感染、成人及兒童的結核病密切接觸者、接受TNF-α拮抗劑治療的患者，以及透析、器官移植、矽肺患者進行LTBI的篩查，資源許可的情況下推薦對囚犯、衛(wèi)生工作者、結核病高負擔地區(qū)的移民、流浪者、藥物濫用者進行LTBI的篩查，但不建議常規(guī)對糖尿病、酗酒、吸煙、低體質(zhì)量人群進行LTBI的篩查與治療，除非他們合并前二種情況。 《指南》對資源有限或中低收入國家推薦僅對HIV感染者及<5歲的家庭密切接觸者進行LTBI的篩查及治療。

二、LTBI的篩查

《指南》推薦對高危人群采用癥狀、影像學及結核菌素皮膚試驗(TST)或 γ-干擾素釋放試驗(IGRAs)進行篩查和檢測，具體如下。

(一)癥狀及影像學篩查

《指南》推薦在對高危人群進行LTBI篩查時，采用癥狀或癥狀與胸部影像學所見相結合的篩查流程，其主要目的就是在進行預防性治療之前排除活動性結核病。癥狀篩查主要包括詢問受試者是否有咳嗽、發(fā)熱、咯血、胸痛、乏力、盜汗、氣短、體質(zhì)量減輕等結核病可疑癥狀；如果存在上述癥狀，需要先進行結核病或其他疾病的排查，對無癥狀的受試者，可直接進行TST或IGRAs的檢查，檢查陽性者需要進行胸部影像學檢查，影像學異常則繼續(xù)進行結核病或其他疾病的排查，只有影像學正常者方可進行預防性治療。

(二)LTBI的檢測方法

《指南》推薦的檢測方法為TST或 IGRAs。 TST是檢測LTBI的經(jīng)典方法，經(jīng)濟簡便，是一種成熟的檢測方法；但特異度和敏感度受多種因素的影響，可出現(xiàn)假陽性或假陰性結果，引起假陽性的常見因素為卡介苗(BCG)接種及非結核分枝桿菌(NTM)感染；而當受試者為6～8周內(nèi)發(fā)生的結核分枝桿菌感染、合并病毒或細菌感染、慢性腎衰、低蛋白血癥、免疫抑制、營養(yǎng)不良、老年等則會出現(xiàn)假陰性結果，另外TST還存在費時(需要48～72 h)、需要受試者回訪、皮試操作和結果解釋存在主觀依賴性等缺點[5]。

IGARs為近年新發(fā)展起來的檢測方法，主要原理是受到結核分枝桿菌抗原刺激致敏的 T 細胞再次遇到同類抗原時可產(chǎn)生γ-干擾素，所以通過檢測全血或分離自全血的單核細胞在結核分枝桿菌特異性抗原刺激下產(chǎn)生的γ-干擾素，可以判斷受試者是否為結核分枝桿菌感染。IGRAs應用的特異性抗原主要為早期分泌的抗原靶蛋白6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)，這兩種抗原主要存在于 結核分枝桿菌復合群，而在卡介苗和大多數(shù)非結核分枝桿菌(NTM)中缺失，因此 IGRAs的特異度較高。目前，較成熟的IGRAs檢測試劑盒主要有結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB) 和Quanti-FERON?-TB Gold(QFT)，前者是直接計數(shù)釋放γ-干擾素的T細胞，后者則是通過全血細胞被激活后測定上清液中的γ-干擾素水平。IGRAs的優(yōu)點是不受BCG接種的影響，試驗結果可在24 h之內(nèi)獲得，需時短，并不因助強效應受到影響，可反復進行，受主觀因素的影響相對較小[6]；主要的缺點是價格昂貴，不適合大規(guī)模的人群篩查。

篩查時如何選擇TST和IGRAs，《指南》指出由于TST的準確性主要受BCG接種的影響，所以可以根據(jù)當?shù)谺CG接種情況來選擇是否由IGRAs代替TST；但考慮到IGARs技術復雜，費用昂貴，《指南》不推薦低收入和其他一些中等收入國家使用IGRAs替代TST成為公共衛(wèi)生干預措施。

(三)《指南》推薦對高危人群按如下流程進行篩查

具體流程見圖1。

三、LTBI的治療

《指南》推薦了5種預防性治療方案，分別為：6個月的異煙肼、9個月的異煙肼、3個月每周1次的異煙肼+利福噴丁、3～4個月的利福平及3～4個月的異煙肼+利福平。

異煙肼是LTBI預防性治療的經(jīng)典用藥，美國胸科學會早在1965年即已將其推薦為LTBI的治療用藥，大量的研究也肯定了其保護效果。例如，國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會在東歐實施的28 000人參與的一項異煙肼預防性治療的研究顯示：3個月療程的保護率為31%，6個月療程的保護率為69%，12個月療程的保護率為93%。說明異煙肼應用時間越長，保護率越高，但由于服藥時間越長，不良反應越多，而且依從性及完成率越差，所以短程方案的研究應運而生。其中包括3個月的利福平方案、2個月的利福平+吡嗪酰胺方案、3個月的異煙肼+利福平方案。由于2個月的利福平+吡嗪酰胺方案能造成嚴重的 3～4 級的肝損傷，而且發(fā)生率很高[7]，目前已棄用此方案。其余短療程治療方案保護效果和單用異煙肼相似，其中最受關注的是2011年Sterling等[8]進行的研究，表明3個月每周1次的異煙肼+利福噴丁方案的保護率與9個月的異煙肼方案保護率差異無統(tǒng)計學意義，但是完成率更高(82.1%和69%，P<0.001)。

圖1 《指南》推薦的結核分枝桿菌感染高危人群的篩查流程

《指南》指出上述5種預防性治療方案的保護效果無明顯差異，但多數(shù)研究表明每周1次的異煙肼+利福噴丁方案及3個月的利福平方案發(fā)生不良反應的概率更低；另外從治療者的依從性考慮，3個月每周1次的異煙肼+利福噴丁方案顯得更勝一籌，但強調(diào)應用此方案進行治療時需要有嚴格的直接面視下服藥(DOT)來保證。HIV感染者在進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時，《指南》明確指出不建議應用包含利福平或利福噴丁的預防性治療方案。對于MDR-TB密切接觸者的預防治療，由于研究證據(jù)有限，《指南》未做具體預防性治療方案的推薦。

四、我國的現(xiàn)狀及思考

我國是結核病高負擔國家，目前我國結核病控制的主要策略是發(fā)現(xiàn)和治愈傳染源。隨著結核病控制工作的深入及結核病疫情的下降，對高風險人群進行LTBI的篩查和預防治療也將成為重要的控制手段。但由于我國人口基數(shù)大，感染人數(shù)多，又是卡介苗普種國家，而TST對區(qū)別卡介苗接種和自然感染有一定的局限性，GAO等[9]報告了2013年7月1日至2013年9月30日對國內(nèi)4個不同農(nóng)村地區(qū)的5歲以上人群分別采用TST和QFT進行LTBI的研究，共計21 022人完成了該研究，結果顯示：與IGRAs相比，TST受包括BCG和年齡等多種因素的影響，故采用TST進行LTBI的檢測可使得中國的潛伏感染人數(shù)被高估。但是如果采用IGRAs進行檢測，由于該技術價格昂貴，技術手段復雜，可能不適合我國的國情；所以結合我國的實際情況，國內(nèi)專家對IGRAs在中國的應用提出如下建議：(1)PPD 試驗和 IGRAs 均可用于 LTBI 的診斷和追蹤，若考慮到 PPD 試驗檢測結果可能受卡介苗接種或 NTM 影響時，可對 PPD 試驗陽性者進一步采用 IGRAs 幫助確認；(2) 不宜采用 IGRAs 對大范圍人群進行 LTBI 篩查；(3) PPD 試驗仍是在健康人群中動態(tài)篩查 LTBI 的首選。(4)IGRAs 在 HIV 感染人群中篩查 LTBI 的敏感度優(yōu)于 PPD 試驗，但在其他人群中的檢測效率尚需進一步研究[10]。可供大家參考。

鑒于PPD與 IGRAs的優(yōu)缺點，結合我國BCG普種的現(xiàn)狀及國情，急需開發(fā)新的價廉、特異性高的篩查手段。國內(nèi)目前已經(jīng)進行這方面的研究工作，目前主要是應用重組結核分枝桿菌的ESAT-6-CFP-10融合蛋白(EC)或相對分子質(zhì)量為11 000(11 kDa)蛋白作為變態(tài)反應原替代PPD，其結果不受BCG接種的影響，但價格相對低廉，操作簡單。目前，相對分子質(zhì)量11 000蛋白已進行臨床前安全性研究，結果顯示其具有良好的安全性[11]；EC已完成Ⅰ期臨床研究，處于Ⅱ期臨床試驗中，初步的研究結果顯示在健康人群及肺結核患者中安全性、耐受性良好，在24～72 h陽性判定時點其敏感度為85.88%，特異度高達92.86%，顯著優(yōu)于TB-PPD，是一種非常有前景的新型結核潛伏性感染的篩查技術手段，值得我們期待。

我國在高危人群結核病預防控制方面也做了大量的工作，其中最有代表性的是學校結核病控制工作。大學生是特殊的人群，絕大多數(shù)正處于青春發(fā)育期，對新環(huán)境的不適應等易造成機體免疫力降低，且由于學習任務繁重，不可避免地存在作息不規(guī)律、學習緊張、勞累等現(xiàn)象，都會導致感染結核分枝桿菌后的發(fā)病風險明顯增高。為了加強學校的結核病控制工作，我國教育部與國家衛(wèi)生和計劃生育委員會近年來多次聯(lián)合發(fā)出通知，要求各地重視學校結核病的防治工作。目前，各地對大學生的結核病預防控制工作主要包括加強入學體檢，對PPD強陽性的學生給予X線胸部透視檢查，對于X線胸部透視檢查有異常的學生給予查痰，以期盡早發(fā)現(xiàn)結核病患者進行隔離治療；對于結核分枝桿菌潛伏感染的學生進行預防用藥和管理，也是一種可行的預防措施[12-13]；同時學校對已患病的活動性結核病患者加強督導管理，嚴把復學關；對師生加強結核病健康宣傳教育?？傊?jīng)過多年的努力和實踐，學校結核病控制形成了特有的工作模式[14]，取得了良好的效果。

我國也一直致力進行潛伏感染者的預防治療方案研究。例如，劉玉清等[15]對3713名PPD強陽性的大學生進行治療組和對照組的對照觀察，治療組采用3個月每周2次異煙肼、利福噴丁的方案，經(jīng)過4年的觀察顯示預防性治療減少發(fā)病的保護率為74.8%；王娟[16]對2547名PPD強陽性的大學新生分為治療組和對照組進行3年的觀察研究，治療組采用3個月H2L2或微卡每2周注射1次、共3次的預防性治療方案，結果表明治療組發(fā)生肺結核1例，年發(fā)病率為51.12/10萬，對照組發(fā)生肺結核10例，年發(fā)病率為268.17/10萬，差異有統(tǒng)計學意義。另外，近年來國內(nèi)關于結核病新型疫苗的研究發(fā)展也非常迅猛，目前研發(fā)的LTBI人群預防用疫苗主要為滅活的分枝桿菌疫苗，包括處于臨床Ⅲ期的M.vaccae疫苗(無細胞母牛分枝桿菌疫苗)和已完成臨床Ⅱ期的M.smegmatis疫苗(無細胞恥垢分枝桿菌疫苗)[17]。母牛分枝桿菌菌苗是一種雙向免疫調(diào)節(jié)劑，對免疫力低下者能提高回升保護性免疫功能，而對免疫亢進者能抑制超敏反應，減輕病理性免疫損傷。其早在10多年前就已經(jīng)用于普通結核病和耐藥結核病的輔助治療，取得了良好的效果。孫照平等[18]采用母牛分支桿菌22.5 μg肌內(nèi)注射(2周 1次，共3次)，對大學生LTBI者進行預防性治療，與3H2L2的預防治療方案進行對比研究；經(jīng)過4年的對比觀察，顯示應用母牛分枝桿菌與化學預防有同樣的保護效果，但完成率更高，不良反應明顯低于化學預防，極具潛在的應用價值。

總之，對高危人群進行LTBI的篩查和預防性治療對結核病預防控制工作有著非常重要的意義。但鑒于我國的國情，完全照搬WHO的指南有一定的困難，也不符合我國的國情。建議根據(jù)我國的實際情況，制定出適合我國國情的LTBI的治療管理指南。

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(本文編輯：薛愛華)

The point analysis for Guidelines on the management of latent tuberculosis infection of World Health Organization and the research status in China

PEI Ning， LU Shui-hua.

Department of Tuberculosis，Shanghai Public Health Clinic Center，Shanghai 201508, China

LU Shui-hua, Email:tubercle@shaphc.org

For better stopping active tuberculosis,Guidelinesonthemanagementoflatenttuberculosisinfection(“Guidelines” for short) was released by the World Health Organization in 2015. The author expained the points of the Guidelines about identification of at-risk populations for LTBI, algorithm to test LTBI, screening and treatment options and the research status in China, in order to provide a reference for the management of LTBI in China.

Latent tuberculosis/prevention & control； Clinical protocols

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.005

201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心結核科

盧水華，Email：tubercle@shaphc.org

2015-01-23)