趙武偉，雷文靜 (南京解放軍八一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 210002)

不寧腿綜合征(Restless legs syndrome，RLS)是一種病因不明的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)疾病，以不可抗拒的夜間移動(dòng)下肢沖動(dòng)為特征，導(dǎo)致煩躁，難以入睡，有時(shí)因?yàn)槿狈λ咴斐砂讜児ぷ餍氏陆担?］。其治療措施目前主要是多巴胺能藥物如左旋多巴、普發(fā)克索、羅匹尼格等［2］。最近有關(guān)RLS“惡化現(xiàn)象”(Augmentation Phenomenon，AP)已有報(bào)道，而且有人認(rèn)為與多巴胺能藥物治療有關(guān)［3］，那么尋找治療RLS 非多巴胺能藥物將使未來(lái)的方向。有報(bào)道認(rèn)為普瑞巴林治療RLS 可能有效，本研究旨在觀察普瑞巴林治療RLS 的效果、安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:本研究入選病例為南京大學(xué)附屬八一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2009 年2 月～2012 年2 月住院的RLS 患者48 例，均為原發(fā)性RLS 患者，其中男30 例，女18 例;年齡36 ～68 歲，平均(49±5)歲。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)性RLS 患者均符合DSM－5 診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:動(dòng)腿欲望強(qiáng)烈，經(jīng)常伴隨腿部不舒服和不適感或由腿部不舒適和不適感引起。安靜狀態(tài)下如靜躺或靜坐時(shí)出現(xiàn)動(dòng)腿欲望或動(dòng)腿欲望加強(qiáng);腿動(dòng)(如散步或伸展)期間動(dòng)腿欲望或者不適感好轉(zhuǎn);動(dòng)腿欲望或腿部不舒適僅在夜間發(fā)生或夜晚加重。癥狀每周至少發(fā)生三次以上，持續(xù)時(shí)間至少超過(guò)3 個(gè)月。癥狀引起患者顯著的困擾、或造成社會(huì)、職業(yè)、教育、學(xué)術(shù)、行為或其他方面功能障礙;無(wú)嚴(yán)重心肺疾病，無(wú)明顯的肝腎損害，血清鐵蛋白＞50 μg/L，男性血紅蛋白＞ 120 g/L，女性血紅蛋白＞110 g/L;所有受試者入組前2 周停止所有RLS 治療藥物;腦電圖、肌電圖檢查正常。神經(jīng)系統(tǒng)體檢正常。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn):靜坐不能;骨關(guān)節(jié)炎;周圍血管病;酒精性周圍神經(jīng)病或神經(jīng)根病;夜間腿痛性痙攣;下肢靜脈曲張。

1.4 評(píng)分和分組:依據(jù)國(guó)際RLS 研究組(International RLS Study Group，IRLSSG)制定的RLS 嚴(yán)重程度評(píng)分(IRLS)量表評(píng)分與分組。所有入選病例由1 名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生采用盲法行IRLS 量表評(píng)分，將IRLS 評(píng)分＞11 分患者隨機(jī)分為普瑞巴林組和森福羅組，每組24 例。

1.5 治療方法:兩組均給予相同的基礎(chǔ)治療(活血化瘀、神經(jīng)保護(hù))，合并高血壓、糖尿病分別給予降壓、降糖治療。普瑞巴林組予普瑞巴林75 mg，1 次/d，口服，一周后予普瑞巴林75 mg，2 次/d 口服。森福羅組予森福羅0.15 mg，口服，1 周后改為0.25 mg，2 次/d 口服。出院時(shí)進(jìn)行RLS 健康宣教，嚴(yán)格要求患者按時(shí)按頓規(guī)律服藥。

1.6 隨訪:出院后24 周和48 周運(yùn)動(dòng)障礙門(mén)診隨訪上述藥物的使用情況，如未能按期復(fù)診采用電話隨訪。比較兩組患者療效和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 藥物不良反應(yīng)判定:不良反應(yīng)是指胃腸道反應(yīng)包括上腹部灼熱感、惡心、嘔吐、腹瀉和其他不良反應(yīng)(頭痛、頭暈、睡眠發(fā)作等)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:用SPSS11.5 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。符合正態(tài)分布采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

兩組一般臨床資料比較:見(jiàn)表1。兩組患者入組時(shí)年齡、性別、既往高血壓病史、糖尿病病史、其他心臟病史、外周動(dòng)脈病史、吸煙史等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。治療前兩組患者RLS 嚴(yán)重程度基礎(chǔ)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。治療24 周時(shí)，普瑞巴林組有效率為75%，森福羅組78%。治療48 周時(shí)，普瑞巴林組有效率為86%，森福羅組88%。兩組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。不良反應(yīng)發(fā)生率:不良反應(yīng)事件主要出現(xiàn)在用藥的第一周，兩組發(fā)生率分別是18.5%Vs24.0%。不良反應(yīng)普瑞巴林組是嗜睡、頭暈。森福羅組主要是惡心、頭痛。24 ～48 周“惡化現(xiàn)象”發(fā)生率分別是6.1%Vs6.4%，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

3 討論

多數(shù)RLS 患者病情隨時(shí)間發(fā)展逐漸加重。其發(fā)病機(jī)制不明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)可其是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上，合并中樞神經(jīng)皮層下多巴胺通路功能異常、鐵缺乏及阿片類物質(zhì)代謝異常是主要致病因素。目前，對(duì)于中、重度RLS 患者推薦使用多巴胺能藥物治療［2］。森福羅是新型多巴胺受體激動(dòng)劑，主要作用于DR2－3，有研究證實(shí)其在RLS 的可靠療效。因此筆者把森福羅片作為對(duì)照組。

目前沒(méi)有檢測(cè)RLS 嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，IRLS 量表已經(jīng)在歐美腦卒中人群中進(jìn)行過(guò)效度研究，顯示其可以合理RLS 嚴(yán)重程度。本研究采用IRLS 量表評(píng)價(jià)RLS 患者48 例，兩組患者入院時(shí)的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。具有可比性。治療24、48 周時(shí)兩組RLS 嚴(yán)重度評(píng)分改善百分率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。說(shuō)明兩者對(duì)于RLS 治療效果相當(dāng)，這為RLS 的治療提供了一種可靠的藥物選擇。

從惡化現(xiàn)象發(fā)生率來(lái)看，無(wú)論是普瑞巴林組、擬或森福羅組，均有發(fā)生，發(fā)生率分別是4.1%Vs5.4%，兩組之間比較，無(wú)顯著性差異，提示惡化現(xiàn)象的發(fā)生似乎與用藥無(wú)關(guān)。從發(fā)生的時(shí)間段來(lái)看，均在24 ～48 周之間，越接近48 周，發(fā)生例數(shù)越多，提示隨著病程延長(zhǎng)，惡化現(xiàn)象發(fā)生率上升?？傮w來(lái)看，惡化現(xiàn)象的發(fā)生似乎是RLS 疾病自身發(fā)展的結(jié)果，也與治療藥物有一定的關(guān)系。

不良反應(yīng)事件兩組發(fā)生率分別是18.5%Vs24.0%。不良反應(yīng)中普瑞巴林組是嗜睡、頭暈。森福羅組主要是惡心、頭痛。不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，但在耐受性、安全性方面普瑞巴林似乎優(yōu)于森福羅。所有的不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在用藥的第1 ～2 周，在劑量增加時(shí)出現(xiàn)，經(jīng)過(guò)觀察、對(duì)癥處理均自然緩解、消失，沒(méi)有因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)事件而脫落者。提示普瑞巴林治療RLS 耐受性、安全性良好。如果小劑量緩慢增量，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯減少，患者獲益可能更顯著。

本研究不足之處:入選病例尚少，存在方法學(xué)局限導(dǎo)致的偏差，今后工作中需要增加樣本量、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究普瑞巴林在RLS 中的長(zhǎng)期療效及安全性。

［1］ Allen RP，Walters AS，Montplaisir J，et al.Restless legs syndrome prevalence and impact:REST general population study［J］.Arch Intern Med，2005，165(11):1286.

［2］ Garcia－Borreguero D，Kohnen R，Silber MH，et al.The long－term treatment of restless legs syndrome/Willis －Ekbom disease:evidence－based guidelines and clinical consensus best practice guidance:a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group［J］.Sleep Med，2013，14(7):675.

［3］ American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ifth Edition.5th.Arlington，VA［M］:American Psychiatric Association，2013:410－413.