郭凌云，范俊芳

脫環(huán)氧埃博霉素（UTD1）是我國第一個具有確定Ⅰ類Ⅳ期乳腺癌病人三線用藥，UTD1的使用會帶來許多以前其他化療藥物沒有的副反應(yīng)，如強(qiáng)烈的手足疼痛等，這種副反應(yīng)可以使病人主動要求停藥，而且UTD1副反應(yīng)具有明顯的累積作用，在用藥過程中如果給予適當(dāng)?shù)淖o(hù)理干預(yù)，可以減輕副反應(yīng)，從而延長藥物治療時間，進(jìn)而改變病人無病生存期（PFS）和總生存期（OS）。

1 UTD1藥物產(chǎn)生的背景

乳腺癌在女性腫瘤發(fā)病率中居第一位，進(jìn)入本世紀(jì)隨著紫杉類藥物的應(yīng)用和靶向藥物的發(fā)展，乳腺癌病人的10年生存率或者治愈率大幅度提高［1］。但是Ⅳ期乳腺癌可對乳腺癌病人形成生存威脅，通常而言，使用長春新堿類藥物或者氟尿嘧啶是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）認(rèn)可的具有Ⅰ類證據(jù)的二線化療藥物，但是對于二線化療藥物不敏感或者二線藥物化療后復(fù)發(fā)的病人，臨床上無好的辦法［2］。針對這個問題，近年來比較成功的藥物是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的伊沙匹?。↖xabepilone），這是一個埃博霉素B衍生物（BMS－247550），是美國百時美施貴寶公司研發(fā)的一種半合成的埃博霉素B，通過促使腫瘤細(xì)胞微管穩(wěn)定而發(fā)揮抗腫瘤作用，對于多種耐紫杉類藥物治療的腫瘤細(xì)胞有效［3］?；A(chǔ)研究表明，那些過度表達(dá)多種耐藥基因的細(xì)胞多發(fā)生β－微管蛋白基因突變［4］。研究表明，BMS－247550對紫杉類耐藥、復(fù)發(fā)以及不敏感的腫瘤病人具有良好作用。第39屆美國臨床腫瘤學(xué)會年會上有學(xué)者報(bào)告，應(yīng)用BMS－247550治療曾接受過蒽環(huán)類和紫杉類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人49例，獲得緩解率12%，疾病穩(wěn)定率39%。另一項(xiàng)臨床研究顯示，對61例曾接受過蒽環(huán)類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人，BMS－247550的有效率達(dá)到44%，疾病穩(wěn)定率為34%。但是該藥價格過高，單個病人單個療程藥物批發(fā)價格為11 063.56美元，最短的4個療程治療僅藥物一項(xiàng)就需要人民幣276 589元；且具有明顯的副反應(yīng)，即無法耐受的手足疼痛［5］。即使在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段藥物全部免費(fèi)，也會有一半以上的病人因?yàn)闊o法忍受手足疼痛而退出治療［6］。為此，北京華昊中天生物技術(shù)有限公司為此做了結(jié)構(gòu)改進(jìn)，推出了UTD1，藥物Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果均滿意，與Ixabepilone相比，UTD1的副反應(yīng)明顯減輕，但是依然有部分病人自我感覺難以耐受［7］，臨床研究發(fā)現(xiàn)，UTD1副反應(yīng)尤其手足疼痛具有明顯的劑量累積作用，通常初始階段并不明顯，適合的護(hù)理干預(yù)可以減輕手足疼痛。

2 UTD1藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)病人入組條件及用藥方法

2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)明確診斷為轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌成年女性病人；②既往接受了3種以下化療方案的腫瘤病人；③既往接受過1種蒽環(huán)類抗生素、1種紫杉烷或卡培他濱的治療；④對蒽環(huán)類抗生素、紫杉烷或卡培他濱至少一類化療藥物產(chǎn)生耐藥的病人，對紫杉烷耐藥且禁忌進(jìn)一步應(yīng)用蒽環(huán)類抗生素或卡培他濱藥物治療的病人；⑤年齡18歲～70歲，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）0分～2分，預(yù)計(jì)生存期3個月以上；⑥至少有影像學(xué)可測量靶病灶，普通CT或MRI掃描病灶直徑≥20mm，螺旋CT檢查≥10mm；⑦神經(jīng)學(xué)病變＜循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）2級；⑧本試驗(yàn)期間不能接受其他化療藥物的同步治療，病人入組前如接受過其他化學(xué)藥物的治療，需經(jīng)30d清除期后方可進(jìn)行本試驗(yàn)；⑨無主要器官功能障礙，未并發(fā)心臟疾病者；⑩血液學(xué)各項(xiàng)檢查正常，肝功能和腎功能檢查正常。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入組前4周內(nèi)接受過化療、放療、生物治療，或參加過其他藥物或儀器治療的臨床試驗(yàn)者；②不可測量病灶或病灶不可評估者；③神經(jīng)學(xué)病變≥CTC 2級；④對蓖麻油嚴(yán)重過敏者；⑤中度或重度肝臟功能不全者；⑥妊娠、哺乳期病人；⑦合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，包括嚴(yán)重心臟病、腦血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、嚴(yán)重感染、活動性消化道潰瘍等病人；⑧依從性差的病人；⑨患有不易控制的精神病者。

2.3 用藥方法 2012年11月16日—2013年11月16日共有13例病人入組。①預(yù)處理：在輸注UTD1藥物之前30min肌肉注射或口服苯海拉明50mg，靜脈注射地塞米松10mg～15 mg和西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。②UTD1注射液單次給藥組6例給藥方案：劑量為170mg/m2，第1天給藥1次，靜脈輸注3h，21d為1個治療周期。③UTD1注射液連續(xù)多次給藥組7例給藥方案：劑量為40mg/（m2·d），靜脈輸注1.5 h，每天給藥1次，連續(xù)給藥5d，21d為1個治療周期。

3 護(hù)理

Ⅲ度手足綜合征者給予大劑量維生素B6、維生素C，為保證血藥濃度峰值，在首次給藥1周后開始給予外部水溶性維生素［8］，考慮水溶性維生素代謝周期［9］，連續(xù)隔日靜脈給藥?？紤]手足綜合征中循環(huán)差［10］，采用氣壓式肢體血液循環(huán)治療儀，通過由遠(yuǎn)心端至近心端依次充氣過程，將淤積的淋巴液推回血循環(huán)中，加速手足靜脈血流速度，消除水腫；促進(jìn)淤血排空及肢體動脈灌注，預(yù)防凝血因子在血管內(nèi)膜的黏附，防止血栓形成。氣壓式肢體血液循環(huán)治療儀能增加纖溶系統(tǒng)的活性，使用后能刺激內(nèi)源性纖維蛋白溶解活性，加速新陳代謝，改善手足部位的血液循環(huán)，提高人體體溫。每次治療20min，每日6次，給藥期間隔日進(jìn)行氣壓治療1次。開始用藥滴速為15gtt/min，20 min后滴速可調(diào)整為40gtt/min，同時遵醫(yī)囑監(jiān)測生命體征，15 min監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸、血氧飽和度1次，并做好記錄。用藥期間嚴(yán)格控制飲食，按時作息。隨訪OS及PFS。

4 結(jié)果（見表1、表2）

表1 13例病人完成藥物治療周期癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況

本組病人PFS平均時間為275.67d，優(yōu)于全國PFS時間（221d）。

表2 副反應(yīng)發(fā)生情況 例

5 討論

乳腺癌Ⅳ期病人有明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，既往的治療通常完成了一線化療，可選的二線化療藥物最常用的是長春瑞濱或卡培他濱，如果二線化療藥物無效或者化療后復(fù)發(fā)，以往多用鉑類或者靶向藥物，通常效果不佳［11］。UTD1藥物為Ⅳ期病人二線化療失敗提供了一個極好的選擇，但是化療藥物的嚴(yán)重副反應(yīng)在很多情況下迫使病人選擇放棄生存期限。通常而言，高質(zhì)量的護(hù)理只能保證醫(yī)療安全，但是無法扭轉(zhuǎn)副反應(yīng)的發(fā)生。UTD1的副反應(yīng)主要是手足疼痛，但其機(jī)制不是非常明確，有滲透說等解釋，也沒有對癥治療方法。護(hù)理中采用大劑量維生素和氣壓式肢體血液循環(huán)治療儀，以改善循環(huán)，進(jìn)而改變病人的OS和PFS。作為Ⅰ類新藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，雖然我們做了全國最多的病例，但是總例數(shù)依然沒有達(dá)到大樣本病例數(shù)，對試驗(yàn)期間的護(hù)理僅做了初步探索，對于具有明顯危及生命的副反應(yīng)顯然不是護(hù)理范圍內(nèi)可以解決的，可是對于Ⅲ度手足綜合征期望通過護(hù)理來解決，以提高整體醫(yī)療效率和新藥治療安全性。

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