于海峰,黃留業(yè),劉友德

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)消化專業(yè)，山東 青島 266021; 2 煙臺市傳染病醫(yī)院醫(yī)療七科)

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瞬時彈性成像技術(shù)定量評估CHB病人肝臟炎癥程度

于海峰1,2,黃留業(yè)1,劉友德2

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)消化專業(yè)，山東 青島 266021; 2 煙臺市傳染病醫(yī)院醫(yī)療七科)

目的 探討超聲瞬時彈性成像(FibroScan)受控衰減參數(shù)(CAP)無創(chuàng)定量評估慢性乙型病毒性肝炎(CHB)病人肝臟炎癥的閾值。方法 選取2013年9月—2015年1月入住我院的CHB病人80例,同時行FibroScan測量CAP值及肝穿刺活檢，分析CAP值評估肝損傷方法的靈敏度和特異度。結(jié)果 CHB病人CAP值與肝組織炎癥分級和纖維化分期呈顯著負相關(guān)(r=-0.340、-0.347，P<0.05)，CAP值與肝臟脂肪變程度分級呈明顯正相關(guān)(r=0.419,P<0.01)。輕度和中重度炎癥、肝脂肪變CHB病人的CAP值之間差異有顯著性(t=2.409,P<0.05)。以分級指數(shù)≥2作為診斷中重度炎癥、纖維化和脂肪化的標準，CAP值與炎癥指數(shù)、纖維化指數(shù)、脂肪變指數(shù)的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.840 5、0.820 5、0.910 1。閾值分析表明，區(qū)分肝組織輕度和中重度炎癥的CAP值為194 dB/m，方法的靈敏度和特異度分別為81%和89%；以CAP值236 dB/m為診斷閾值，能將肝組織輕度和中重度纖維化區(qū)分開，靈敏度和特異度分別為79%和85%；CAP閾值為267 dB/m能將肝組織輕度和中重度脂肪病變區(qū)分開，靈敏度和特異度分別為85%和91%。結(jié)論 FibroScan CAP值能準確區(qū)分CHB病人肝組織輕度和中重度炎癥、纖維化和肝脂肪變程度，可用于無創(chuàng)定量評價CHB病人肝臟病損程度。

受控衰減參數(shù)；慢性乙型肝炎；炎癥；纖維化；脂肪肝

超聲瞬時彈性成像(FibroScan)技術(shù)對肝纖維化和肝硬化的評估價值在臨床應(yīng)用中獲得了較廣泛的認可[1]。近年來有人應(yīng)用超聲在脂肪組織中傳播時出現(xiàn)顯著衰減的特征，設(shè)計了新的參數(shù)來定量檢測肝臟脂肪變程度，這個參數(shù)是基于FibroScan捕獲的反向射頻信號的超聲特性，被稱為受控衰減參數(shù)(CAP)。國外臨床研究認為，CAP值可測量并區(qū)分出肝臟5%以上的脂肪病變[2]。但是目前尚缺乏準確的CAP定量區(qū)分肝臟炎癥、纖維化和脂肪化程度臨界值。本研究通過CAP值定量與肝穿刺病理標準對照研究，探討應(yīng)用CAP值無創(chuàng)定量評估慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染病人肝臟病損程度(炎癥、纖維化和脂肪化)的價值。

1 對象與方法

1.1研究對象

2013年9月—2015年1月，選取入住我院且行FibroScan的慢性乙型病毒性肝炎(CHB)病人80例，男54例，女26例；年齡22～66歲，平均(42.46±

10.82)歲。CHB診斷參照文獻標準[3]。入選本研究的標準：①有CHB病史或肝組織學(xué)檢查提示為HBV感染，但不包括肝硬化、重型肝炎者；②同意接受肝穿刺或6個月內(nèi)有符合要求的肝穿標本；③簽署知情同意書。排除標準：①并發(fā)惡性腫瘤或其他重大疾病的晚期；②并發(fā)丙型肝炎病毒(HCV)等其他病毒感染；③并發(fā)自身免疫性及遺傳代謝性肝病、各種膽系疾病及其他可引起肝損傷的疾病等。

1.2檢測指標及方法

1.2.1肝臟脂肪變性程度檢測 應(yīng)用FibroScan，使用FibroScan?502檢測儀進行檢測。檢測方法參照FibroScan用戶手冊，連續(xù)有效檢測10次，取中位數(shù)為最終測定結(jié)果，并以CAP值表示；最終檢測要求成功率>60%，四分位數(shù)間距低于測量值中位數(shù)1/3。

1.2.2肝臟活組織穿刺和病理檢查 病人麻醉后，在超聲引導(dǎo)下，用16G穿刺針進行快速肝穿刺，取出肝組織約1.5 cm，用40 g/L的甲醛固定，石蠟包埋、切片，行蘇木精-伊紅(HE)染色和免疫組化檢測。釆用Scheuer’s評分系統(tǒng)，觀察肝臟炎癥分級、纖維化分期、脂肪肝分級，評分參照文獻標準[4]。由2位病理科醫(yī)師獨立盲法閱片，如診斷意見不一致時重復(fù)閱片以達成共識。分析CAP值與病理學(xué)半定量結(jié)果之間的相關(guān)性，并按照病理積分程度進行分組對照研究。探討各臨床參數(shù)與CAP之間的相關(guān)關(guān)系。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1病人一般資料

肝穿刺病理檢查結(jié)果表明，炎癥指數(shù)(G)≥2分(中重度炎癥)者54例，占67.9%；纖維化程度指數(shù)(S)>2分(中重度纖維化)者45例，占56.3%；脂肪化程度指數(shù)(F)>2分(中重度脂肪化)者42例，占52.0%。正態(tài)分布檢驗顯示，病人G、S、CAP值、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、凝血酶原活動度(PTA)、清蛋白和膽固醇均呈正態(tài)分布。見表1。

表1 病人一般資料

2.2CAP值與肝損傷病理分級的相關(guān)性

CHB病人CAP值與其肝臟匯管區(qū)及小葉內(nèi)的炎癥分級與纖維化分期呈顯著負相關(guān)(r=-0.340、-0.347,P<0.05)，與病人肝臟脂肪變程度分級呈明顯正相關(guān)(r=0.419,P<0.05)。

2.3CAP值與病人BMI和臨床生化指標的相關(guān)性

當F≥2分時，CAP值與病人血清清蛋白含量呈正相關(guān)(r=0.387，P<0.05)，而與Dbil呈負相關(guān)(r=-0.410，P<0.05)。當F≥2時，CAP值隨著病人BMI和血清三酰甘油升高有升高的趨勢，但是差異無顯著性(P>0.05)。

2.4CAP值與肝臟病變程度的關(guān)系

G<2分病人平均CAP值為254±46，而G≥2分病人平均CAP值為232±34，兩者比較差異有顯著性(t=2.409,P<0.05)；F<2分病人的平均CAP值(232±47)顯著低于F≥2分病人(261±47)，兩者比較差異有顯著意義(t=2.673,P<0.05)；S<2分病人的平均CAP值為252±44，而S≥2分病人的平均CAP值為232±40，兩者比較差異無顯著性(P>0.05)。

2.5ROC曲線分析

以≥2分作為診斷中重度炎癥、纖維化和脂肪化的標準，CAP值-G、CAP值-S、CAP值-F的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.840 5、0.820 5、0.910 1(圖1)。區(qū)分肝組織輕度和中重度炎癥的CAP值閾值為194 dB/m，其靈敏度和特異度分別為81%和89%；區(qū)分肝組織輕度和中重度纖維化的CAP值診斷閾值為236 dB/m，其靈敏度和特異度分別為79%和85%；區(qū)分肝組織輕度和中重度脂肪病變的CAP閾值為267 dB/m，其靈敏度和特異度分別為85%和91%。

a：肝組織炎癥指數(shù)；b：肝組織纖維化指數(shù)；c：肝脂肪變指數(shù)。折線表示特異度和靈敏度的相互關(guān)系值；直線表示特異度和靈敏度均為0.5的中線值。

3 討 論

對慢性HBV感染者肝臟病損的早期評估和干預(yù)是延緩HBV感染病情進展的有效方法。而目前的肝臟穿刺病理學(xué)檢查是一種有創(chuàng)檢查，存在取樣誤差大、有并發(fā)癥的風險等缺點[5]。近幾年來，肝臟損傷的無創(chuàng)評估診療手段已取得了突破性進展，在FibroScan平臺上開發(fā)的CAP是其中的突出代表，國內(nèi)外多個團隊對應(yīng)用CAP值評估肝脂肪變性進行了研究報道[6]。但是，目前尚缺乏準確可靠的CAP臨界值來區(qū)分肝脂肪變性程度，也未見應(yīng)用CAP值定量評估CHB肝臟炎癥和纖維化的報道。

本研究納入的80例病人全部為CHB病人，所測得的CAP均值為247.55 dB/m，稍低于朱夢飛等[7]報道的256.79 dB/m，這可能與其報道的研究對象中包含了非乙醇性脂肪性肝病(NAFLD)有關(guān)。本研究表明，CAP與肝脂肪變性之間存在顯著正相關(guān)性，提示CAP用于評估HBV慢性感染病人肝脂肪變是一個較為穩(wěn)健的指標，可以反映肝內(nèi)脂肪含量變化[8]。本文研究結(jié)果還顯示，CAP值與肝內(nèi)匯管區(qū)炎癥及小葉內(nèi)炎癥、肝纖維化程度存在顯著的負相關(guān)，這在以往的研究中尚未見報道。在評估肝纖維化程度時，一般使用FibroScan量化肝臟硬度值(LSM)來衡量，不少研究表明肝硬化程度與LSM呈正相關(guān)[9]。本研究提示CAP還可以衡量肝臟組織炎癥的程度與纖維化程度，這可能與組織炎癥水腫及纖維化發(fā)生時超聲波的組織透聲能力發(fā)生改變，從而使CAP值有所降低有關(guān)。

本研究結(jié)果還顯示，CHB并發(fā)并中重度脂肪肝病人(F≥2分)CAP值與Dbil呈顯著負相關(guān)，而與血清清蛋白呈顯著正相關(guān)。膽紅素是體內(nèi)血紅蛋白主要代謝產(chǎn)物，膽紅素對血漿清蛋白有很高的親和力，以膽紅素-清蛋白為主要形式隨血液循環(huán)到肝臟，在肝臟被肝細胞攝入葡萄糖醛酸基化后，隨膽汁排出肝臟。CHANGE等[110]研究結(jié)果表明，非乙醇性脂肪肝與血清Dbil含量呈負相關(guān)，而與清蛋白的含量呈正相關(guān)。而CAP值與肝臟脂肪化程度呈正相關(guān)，提示FibroScan CAP值能間接反映出CHB病人血紅蛋白代謝情況。有些研究認為，CAP與BMI呈正相關(guān)[10]，本文研究結(jié)果顯示，雖然CAP值隨著BMI及三酰甘油的增加有增加的趨勢，但是差異無顯著性。需要更多的樣本研究進行進一步驗證。本文研究結(jié)果顯示，CAP值與其他臨床代謝指標，血糖、轉(zhuǎn)氨酶AST、ALT，Tbil、PTA和總膽固醇均無顯著相關(guān)性，這與沈峰等[2]的報道基本符合。

MYERS等[11]研究結(jié)果表明，以283 dB/m為臨界值，CAP診斷脂肪肝的靈敏度、特異度分別為75%和79%。本文結(jié)果表明，以CAP值267 dB/m為臨界值比以283 dB/m為臨界值診斷肝臟脂肪變有更高的靈敏度和特異度(85%和91%)。此外，本研究ROC分析結(jié)果顯示，區(qū)分肝組織輕度和中重度炎癥CAP值為194 dB/m，方法的靈敏度和特異度分別為81%和89%；以CAP值236 dB/m為診斷閾值，能區(qū)分肝組織輕度和中重度纖維化區(qū)，方法靈敏度和特異度分別為79%和85%。此結(jié)果為國內(nèi)外首次報道。

綜上所述，CAP值與肝內(nèi)脂肪含量呈顯著正相關(guān)，與肝內(nèi)炎癥、纖維化呈顯著性負相關(guān)；CAP值在輕度和中重度炎癥、脂肪變病人中存在顯著差異。FibroScan CAP值能準確區(qū)分CHB病人肝組織炎癥、纖維化和肝脂肪變程度，具有較高的特異度和靈敏度，可用于無創(chuàng)定量評價CHB病人肝臟病損程度。

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(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

QUANTITATIVE ASSESSMENT OF LIVER INFLAMMATION IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B USING TRANSIENT ELASTOGRAPHY

YUHaifeng,HUANGLiuye,LIUYoude

(Qingdao University Medical College, Qingdao 266021, China)

ObjectiveTo investigate the threshold value of liver inflammation in patients with chronic hepatitis B (CHB) using FibroScan Controlled Attenuation Parameters (CAP).MethodsFibroScan and liver biopsy were performed in 80 patients with CHB hospitalized between September 2013 and January 2015. The sensitivity and specificity of CAP value for evaluating liver lesions were analyzed.ResultsThe CAP value in CHB patients was negatively correlated with inflammation grade and fibrosis stage of the liver (r=-0.340,-0.347;P<0.05). There was a positive correlation between CAP value and degree of hepatic steatosis (r=0.419,P<0.01). The differences in CAP values between mild and moderate-severe inflammation and fatty liver were significant (P<0.05). Taking classification index of ≥2 as a standard for diagnosing moderate-severe inflammation, fibrosis and pimelosis of liver, the area under ROC curve of CAP values of inflammation, fibrosis and fatty degradation were 0.840 5, 0.820 5 and 0.910 1, respectively. Threshold analysis indicated that the CAP value to classify between mild and moderate-severe hepatic inflammation was 194 dB/m and its sensitivity and specificity were 81% and 89%, respectively. Taking CAP value of 236 dB/m as diagnostic threshold, mild fibrosis and moderate-severe fibrosis of liver tissue could be differentiated, with sensitivity and specificity of 79% and 85%, respectively, and when the CAP threshold value was 267 dB/m, the mild and moderate-severe fatty lesion area of liver could be identified, with a sensitivity of 85% and specificity of 91%.ConclusionFibraoScan CAP value can accurately distinguish between mild and moderate-severe inflammation, fibrosis and fatty degradation in liver, which can be used for a quantitative evaluation of liver lesions in patients with chronic hepatitis B.

controlled attenuation parameters; chronic hepatitis B; inflammation; fibrosis; fatty liver

2015-05-11;

2015-08-28

于海峰(1978-)，男，主治醫(yī)師。

黃留業(yè)(1964-)，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

R575.1;R445.12

A

1008-0341(2015)06-0686-04