黃伶茜，吳建語，李紹龍

(欽州市第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣西 欽州 535000)

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尼可地爾對吡柔比星化療中心臟毒性的預(yù)防作用

黃伶茜，吳建語，李紹龍

(欽州市第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣西 欽州 535000)

目的 探討在非霍奇金淋巴瘤化療中，應(yīng)用尼可地爾預(yù)防吡柔比星心臟毒性的臨床效果。方法 非霍奇金淋巴瘤化療病人32例，隨機(jī)分為研究組和對照組，每組16例。兩組病人均應(yīng)用CHOPE方案化療，研究組加用尼可地爾。于化療2、4、6個周期后，分別觀察兩組病人超聲心動圖、心電圖ST段及T波、肌鈣蛋白等變化以及非血液性毒性反應(yīng)。結(jié)果 隨著化療周期的延長，兩組病人的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均下降，在化療4、6個周期后，對照組病人的LVEF明顯低于研究組(t=9.56、11.26，P<0.05)?；?個周期后，對照組病人ST段及T波異常發(fā)生率、肌鈣蛋白異常發(fā)生率明顯高于研究組(χ2=6.46、6.46，P<0.05)。兩組病人均未出現(xiàn)嚴(yán)重的非血液性毒性反應(yīng)。結(jié)論 尼可地爾能夠預(yù)防吡柔比星的心臟毒性，且毒副作用可耐受，有望為臨床防治吡柔比星的心臟毒性提供一種新方法。

尼可地爾；吡柔比星；淋巴瘤,非霍奇金；藥物毒性；心臟；化學(xué)預(yù)防

柔紅霉素作為第一個蒽環(huán)類抗癌藥物面世后，蒽環(huán)類藥物在惡性腫瘤的化學(xué)治療中發(fā)揮了重要作用，廣泛應(yīng)用于非霍奇金淋巴瘤、胃癌、乳癌、白血病等惡性腫瘤的治療[1]。吡柔比星(THP)作為重要的蒽環(huán)類抗癌藥物，其治療具有明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，但是，隨著劑量的累積，不良反應(yīng)的發(fā)生率也不斷增加，尤其是心臟毒性具有累積效應(yīng)，影響了THP的長期應(yīng)用。如何防治THP的心臟毒性，尤其是藥物相關(guān)性心肌損害的發(fā)生，已經(jīng)成為應(yīng)用THP需要考慮的首要問題[2]。本研究旨在探討應(yīng)用尼可地爾防治THP引起的心臟毒性的臨床效果。

1 資料與方法

1.1病例選擇

2011年8月1日—2013年8月1日，選擇我科收治的非霍奇金淋巴瘤化療病人32例，診斷均符合《內(nèi)科腫瘤學(xué)》的診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中男22例,女10例,年齡32～70歲,中位年齡47歲。臨床分期:ⅡB期3例,ⅢA期3例,ⅣA期20例,ⅣB期6例。均為初治者，ECOG評分為0～1分。既往無心臟疾病。化療前均無心、肝、腎等重要器官器質(zhì)性病變，血常規(guī)、心電圖、超聲心動圖、心肌酶譜、肝腎功能正常，均無尼可地爾使用禁忌證。將病人隨機(jī)分為研究組和對照組，每組16例。兩組病人一般臨床病理特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲病人知情同意。

1.2治療方法

兩組病人均接受以環(huán)磷酰胺(CTX)、THP、長春新堿(VCR)、潑尼松(Pred)、依托泊苷(VP16)組成的CHOPE方案化療：CTX 800～1 000 mg/d靜滴,第1天;THP 40～70 mg/d靜推,第1天;VCR2 mg/d靜推,第1天;Pred 60 mg/d口服,第1～7天;VP16 100 mg/d靜滴,第1～3天；常規(guī)水化堿化利尿。21 d為1個化療周期，共化療6個周期。研究組加用尼可地爾片(喜格邁，日本中外制藥株式會社生產(chǎn))，每次5 mg，每天3次，從化療開始前1 d口服，服用至化療用藥結(jié)束。

1.3觀察指標(biāo)

分別于化療前及化療2、4、6個周期結(jié)束24 h檢查肌鈣蛋白，2 d后復(fù)查超聲心動圖、心電圖，觀察左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、ST段及T波改變、有無心律失常等。評價非血液性毒性反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1超聲心動圖變化

隨著化療周期數(shù)的增加，兩組病人的LVEF均下降，化療6個周期后與化療2、4個周期后比較，差異均有顯著性(F=10.38、15.46，P<0.01)。在化療4、6個周期后，對照組LVEF與研究組比較，差異均有顯著性(t=9.56、11.26,P<0.05)。見表1。

2.2心電圖變化

化療6個周期后，對照組病人ST段及T波異常的發(fā)生率明顯高于研究組(χ2=6.46，P<0.05)；化療2、4個周期后，兩組差異無顯著性。見表2。

2.3肌鈣蛋白的變化

化療6個周期后，對照組病人肌鈣蛋白異常發(fā)生率高于研究組(χ2=6.46，P<0.05)。見表3。

2.4毒副作用

兩組病人的主要非血液性毒性反應(yīng)有惡心嘔吐、血壓下降、心率減慢、咳嗽和頭痛等，但兩組均未出現(xiàn)心率<50 min-1、低血壓、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、急性左心衰、嚴(yán)重心律失常和血管性水腫等。兩組病人均未出現(xiàn)預(yù)期以外的非血液性毒性反應(yīng)，無病人因不良反應(yīng)終止化療、減低劑量或退組。

3 討 論

THP有穩(wěn)定的平面四元環(huán)，與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ結(jié)合后抑制其功能，從而導(dǎo)致脫氧核糖核酸斷裂使細(xì)胞壞死[3]。在金屬離子(例如Fe2+)存在時，THP容易發(fā)生氧化還原反應(yīng)，自由基從氧和(或)類脂分子上游離出來，這些游離出來的自由基與THP的心臟毒性相關(guān)。但近年的研究顯示，在成熟的心肌細(xì)胞中，脫氧核糖核酸復(fù)制很少進(jìn)行。因此，THP引起的心臟毒性可能有其他的機(jī)制。目前認(rèn)為其可能的機(jī)制為：①脂質(zhì)和氧自由基的過氧化作用，這是主要的致病機(jī)制；②Fe2+代謝紊亂；③Ca2+減少降低心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)反應(yīng)；④細(xì)胞凋亡。THP的心臟毒性按發(fā)生的時間可分為急性、亞急性、慢性、延遲性心臟毒性反應(yīng)。臨床主要表現(xiàn)為心功能不全和心律失常[4]。因此，早期對心臟毒性反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)性治療，減少THP的心臟毒性是十分必要的[5]。本研究旨在探討尼可地爾對THP所致心臟毒性的保護(hù)作用。

表1 兩組病人化療前后LVEF比較(n=16，χ/%

表2 兩組化療前后心電圖ST段及T波異常發(fā)生率比較(n=16，χ/%)

表3 兩組化療前后肌鈣蛋白異常發(fā)生率比較(n=16，χ/%)

尼可地爾是一種人工合成的煙酰胺衍生物，化學(xué)名稱為N(2-羧乙基)煙酰胺硝酸鹽(酯)，是一種K+通道開放劑[6]。本文結(jié)果顯示，在化療4、6個周期后，研究組LVEF顯著高于對照組，提示心功能改善，心肌收縮力增強(qiáng)。尼可地爾可能是通過以下機(jī)制發(fā)生作用：①激活心肌細(xì)胞上三磷酸腺苷調(diào)節(jié)的K+通道，K+外流增加導(dǎo)致電壓依賴性Ca2+通道的活性下降，Ca2+內(nèi)流減少引起細(xì)胞膜除極，持續(xù)Ca2+內(nèi)流減少導(dǎo)致電壓依賴性Ca2+通道關(guān)閉，促進(jìn)Na+-Ca2+交換開放，細(xì)胞Ca2+外流增加，使缺血區(qū)心肌收縮力增強(qiáng)，血管平滑肌舒張，血管阻力下降，改善缺血低氧心肌細(xì)胞的血氧供應(yīng)，從而改善心臟功能；②心肌細(xì)胞內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶被激活，環(huán)鳥苷酸濃度增高導(dǎo)致血管平滑肌痙攣減輕，血管舒張，降低心臟前后負(fù)荷，抑制心肌肥厚的發(fā)生，并在一定程度上逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)；③直接擴(kuò)張動、靜脈，減輕心臟前后負(fù)荷，改善心臟功能；④拮抗二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，降低血液黏稠度，改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)，提高頓抑心肌的供血供氧，改善心臟代謝[7]。治療中病人未出現(xiàn)明顯不能耐受的不良反應(yīng)，說明尼可地爾安全、有效。

本文研究結(jié)果表明，尼可地爾能夠改善THP的心臟毒性，提高含THP方案化療的非霍奇金淋巴瘤病人的生存質(zhì)量。但由于本研究為小樣本的前瞻性研究，且隨訪時間較短，尚需要增大樣本量進(jìn)行更長時間研究，以更好地指導(dǎo)臨床治療[8]。另外，對于尼可地爾預(yù)防延遲性心臟毒性的作用，正在進(jìn)一步的隨訪觀察中。

[1] 孫燕. 內(nèi)科腫瘤學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2000:830.

[2] 張明巖,安晶紅,紫淼,等. 阿霉素在臨床應(yīng)用中心臟毒性的研究進(jìn)展[J]. 哈爾濱醫(yī)藥, 2008,28(5):55-56.

[3] FISHER P W, SALLOUM F, DAS A, et al. Phospho dieste-rase-5 inhibition with sildenafil attenuates cardiomyocyte apoptosis and left ventricular dysfunction in a chronic model of doxorubicin cardio toxicity[J]. Circulation, 2005,111(13):1601-1610.

[4] JONES R L, SWANTON C, EWER M S. Anthracyeline eardio toxicity[J]. Expert Opin Drug Saf, 2006,13(5):791-809.

[5] KIM S Y, KIM S J, KIM B J, et al. Doxorubicin-induced reactive oxygen species generation and intracellular Ca2+increase are reciprocally modulated in rat cardiomyocytes[J]. Exp Mol Med, 2006,38(5):535-545.

[6] 張彥,孫道媛,田建會. 尼可地爾對行PCI不穩(wěn)定型心絞痛病人心肌保護(hù)作用[J]. 齊魯醫(yī)學(xué)雜志, 2013,27(3):238-240.

[7] 周溫. 尼可地爾治療冠心病慢性心力衰竭療效觀察[J]. 海南醫(yī)學(xué), 2012,23(4):18-20.

[8] 黃文君,趙春亭. 硼替佐米致周圍神經(jīng)病變病人神經(jīng)生長因子的變化[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2014,50(4):292-295.

(本文編輯 馬偉平)

PREVENTION EFFECT OF NICORANDIL ON CARDIOTOXICITY CAUSED BY PIRARUBICIN CHEMOTHERAPY

HUANGLingqian,WUJianyu,LIShaolong

(Department of Oncology, Qinzhou Second People’s Hospital, Qinzhou 535000, China)

ObjectiveTo investigate the application of Nicorandil in preventing cardiotoxicity caused by Pirarubicin in chemotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma.MethodsThirty-two patients receiving chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma were equally randomized to study group and control group. CHOPE chemotherapy regimen was applied to both groups, and Nicorandil was added to the study group. After two, four and six cycles of the therapy, the changes of echocardiogram, ST segment and T wave of ECG, cardiac troponin and other non-blood toxicity were observed.ResultsWith the extension of chemotherapy cycle, left ventricular ejection fraction (LVEF) in both groups declined, and after four and six cycles of the therapy, the LVEF in the control group was much lower (t=9.56,11.26;P<0.05). After six cycles of chemotherapy, the incidence of abnormal ST segment and T wave as well as troponin was higher in the control group than that in the study group (χ2=6.46,P<0.05). No non-hematological toxic reactions were observed in both groups.ConclusionNicorandil, it’s side effects are tolerated, can prevent cardiotoxicity caused by Pirarubicin, and is expected to become a new method for clinical prevention and cure of cardiotoxicity caused by Pirarubicin.

nicorandil; pirarubicin; lymphoma, non-Hodgkin; drug toxicity; heart; chemoprevention

2015-05-18;

2015-08-04

黃伶茜(1981-)，女，主治醫(yī)師。

R733.41

A

1008-0341(2015)06-0644-03