李竹巖

血管內(nèi)皮抑制素恩度的藥理分析與肝癌治療的臨床評(píng)價(jià)

李竹巖

目的 探討血管內(nèi)皮抑制素恩度的藥理作用, 觀察恩度治療肝癌的臨床療效。方法 選取原發(fā)性肝細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱肝癌）患者60例, 按照隨機(jī)對(duì)照法分為觀察組和對(duì)照組, 各30例, 其中觀察組給予肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）治療, 對(duì)照組采用單純的TACE治療, 觀察兩組患者治療前、治療后1、3、7、15、30 d血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、骨橋蛋白（OPN）水平的變化。結(jié)果 治療前兩組的血清VEGF、MMP-9、OPN水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)觀察組血清VEGF、MMP-9、OPN水平與治療前比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而對(duì)照組治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)血清VEGF、MMP-9、OPN水平均較治療前明顯升高, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 血管內(nèi)皮抑制素恩度治療肝癌可以有效抑制腫瘤新生血管的形成, 降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率, 延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間, 提高生存率, 其作用機(jī)制可能與抑制TACE術(shù)后血漿VEGF、MMP-9、OPN水平有關(guān)。

血管內(nèi)皮抑制素；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；基質(zhì)金屬蛋白酶9；骨橋蛋白

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma HCC）是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一, 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療已成為不能切除及治療后復(fù)發(fā)HCC的首選治療方法, 研究發(fā)現(xiàn)TACE治療后腫瘤在缺血缺氧的條件下誘導(dǎo)的新生血管生成是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因［1］。因此, 抑制TACE治療后腫瘤新生血管的生成可以提高TACE治療效果。本研究采用TACE聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素治療HCC, 在觀察短期療效的同時(shí), 檢測(cè)治療前后血清VEGF、MMP-9、OPN的變化, 探討TACE聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素治療HCC的作用機(jī)制, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4月～2014年4月本院收治的原發(fā)性HCC患者60例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組, 各30例。觀察組中, 男16例, 女14例, 年齡39～69歲, 平均年齡（53.79±5.39）歲, 病程3個(gè)月～3年, 平均病程（6.39±5.46）個(gè)月；對(duì)照組中, 男17例, 女13例, 年齡42～71歲,平均年齡（54.58±5.64）歲, 病程4個(gè)月～3.5年, 平均病程（7.61±6.36）個(gè)月。兩組的性別、年齡等一般資料比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）, 具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組：采用TACE聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（商品名：恩度；生產(chǎn)企業(yè)：山東先聲麥得津生物制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088；規(guī)格：15 mg/支）治療,治療前給予恩度15 mg+500 ml生理鹽水, 靜脈滴注, 1次/d,連用3 d, TACE術(shù)中超選擇腫瘤供血?jiǎng)用}后先灌注3 ml的碘化油乳劑, 再灌注30 mg恩度, 然后再灌入剩余的碘化油乳劑, 最后用Embosphere微球栓塞血管。碘化油乳劑配方為洛鉑20～40 mg/m2+表柔比星20～40 mg/m2+碘化油, 用量根據(jù)腫瘤大小及其血供情況而定, 總量不超過(guò)30 ml。對(duì)照組：采用單純的TACE治療, 化療及栓塞方案同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療前和治療后1、3、7、15、30 d血清VEGF、MMP-9、OPN水平的變化, 觀察兩組患者的腫瘤血管抑制情況、腫瘤控制情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況, 隨訪觀察1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ χ-±s）表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組的血清VEGF、MMP-9、OPN水平比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)觀察組血清VEGF、MMP-9、OPN水平與治療前比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而對(duì)照組治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)血清VEGF、MMP-9、OPN水平均較治療前明顯升高, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1, 表2, 表3。

表1 兩組治療前后血清VEGF水平比較（ χ-±s, ng/ml）

表2 兩組治療前后血清MMP-9水平比較（ χ-±s, ng/ml）

表3 兩組治療前后血清OPN水平比較（ χ-±s, ng/ml）

3 討論

TACE是治療原發(fā)性HCC尤其是中晚期HCC的主要手段, 已經(jīng)證實(shí)TACE治療可有效縮小腫瘤, 提高患者生存質(zhì)量, 延長(zhǎng)生存期［2］。然而, TACE非根治性治療, 其遠(yuǎn)期療效并不理想, 其5年生存率不足10%。

有研究采用ISA法檢測(cè)獼猴連續(xù)9個(gè)月靜脈注射重組人血管內(nèi)皮抑制素血清中抗體IgG。給藥后產(chǎn)生的抗體與劑量、時(shí)間有關(guān), 劑量越高產(chǎn)生抗體的獼猴數(shù)量越多, 且產(chǎn)生抗體的滴度也越高?？贵w在給藥1個(gè)月后就能檢測(cè)到, 抗體滴度隨時(shí)間發(fā)生變化, 一般給藥前3個(gè)月抗體滴度較穩(wěn)定, 而5、7、9、10個(gè)月抗體滴度下降, 甚至抗體消失。通過(guò)采用細(xì)胞測(cè)活方法分析血清中本品的活性, 結(jié)果活性沒(méi)有變化, 表明產(chǎn)生的抗體為非中和抗體［3］。人的抗體測(cè)定方法同上, 檢測(cè)患者血清中抗本品的IgA、IgG、IgM、IgE及抗His-tag抗體。在接受檢測(cè)的31例受試患者中, 治療組20例、對(duì)照組11例,結(jié)果治療組2例出現(xiàn)抗本品抗體IgA陽(yáng)性, 產(chǎn)生時(shí)間分別是第32天、24個(gè)月, 1例出現(xiàn)抗體IgA陽(yáng)性；對(duì)照組2例顯示IgG陽(yáng)性, 滴度均為1：10, 其余患者治療后均檢測(cè)不出抗體反應(yīng)。低滴度（1：10）的抗血清抗體試驗(yàn)未見(jiàn)中和本品生物活性的作用。

VEGF是血管生成的主要調(diào)控因子, 在腫瘤血管生成中起重要作用［4］。MMP-9是MMP家族的一個(gè)成員, OPN是一種糖基化磷酸蛋白, 它能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞趨化粘附、遷移, 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)降解。本研究對(duì)照組治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)血清VEGF、MMP-9、OPN水平均較治療前明顯升高, 而觀察組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）, 說(shuō)明恩度除了有抑制腫瘤新生血管生成的作用, 還可以通過(guò)抑制MMP-9、OPN等細(xì)胞因子水平, 降低肝癌TACE治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率。

綜上所述, TACE聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素恩度治療HCC, 可以提高臨床療效, 其作用機(jī)制與抗腫瘤新生血管形成及抑制MMP-9、OPN等相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。

［1］ Zheng YB, Zhan MX, Zhao W, et al.The relationship of kinase insert domain receptor gene polymorphisms and clinical outcome in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib.Med Oncol, 2014 ,31（10）:209-212.

［2］ 方劍, 詹銀楚, 姜仁鴉,等.人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療栓塞在伴有門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌中的治療作用.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志, 2013, 30（12）:2706.

［3］ Ren Z, Wang Y, Jiang W, et al.Anti-tumor effect of a novel soluble recombinant human endostatin: administered as a single agent or in combination with chemotherapy agents in mouse tumor models.PLoS One, 2014, 9（9）:e107823.

［4］ 徐麗葉,蔣葵,鄭培實(shí).恩度聯(lián)合TP方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2011, 8（17）:15-16.

Pharmacological analysis of endostatin endostar and its clinical evaluation in liver cancer treatment

LI Zhu-yan.
Department of Pharmacy, Shandong Zoucheng City People’s Hospital, Zoucheng 273500, China

Objective To investigate the pharmacological effect of endostatin endostar, and to observe its clinical effect in liver cancer treatment.Methods A total of 60 primary hepatocellular carcinoma （liver cancer） patients were randomly divided into observation group and control group, with 30 cases in each group.The observation group received transcatheter arterial chemoembolization （TACE） combined with endostatin injection（endostar） for treatment, and the control group received TACE treatment alone.Changes of serum vascular endothelial growth factor （VEGF）, matrix metalloproteinase 9 （MMP-9）, and osteopontin （OPN） levels were observed before treatment and after 1, 3, 5, 7, 15, 30 d of treatment in the two groups.Results The difference of serum VEGF, MMP-9, and OPN before treatment between the two groups had no statistical significance （P>0.05）.After treatment, the levels of VEGF, MMP-9, and OPN at each time points had no statistically significant difference with those before treatment （P>0.05）.The control group had much higher levels of VEGF, MMP-9, and OPN at each time points after treatment than those before treatment, and the difference had statistical significance（P<0.05）.Conclusion Endostatin endostar in treating liver cancer can effectively suppress tumor angiogenesis, reduce relapse and metastasis rates, lengthen survival time, and improve survival rate.Its mechanism may berelated with suppression of serum VEGF, MMP-9, and OPN levels after TACE.

Endostatin; Vascular endothelial growth factor; matrix metalloproteinase 9; Osteopontin

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.10.002

2015-01-26］

273500 山東省鄒城市人民醫(yī)院藥劑科