楊瑞海 牟麗萍

兒童尋常型銀屑病血清中IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1的表達

楊瑞海 牟麗萍

目的 探討尋常型銀屑病患兒血清白細胞介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的水平。方法 32例尋常型銀屑病患兒(觀察組)和34例健康兒童(對照組)為研究對象, 比較兩組血清中IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1表達水平的差異。結(jié)果 觀察組血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值均較對照組升高, 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論 IL-17、TNF-α、MMP-9和TIMP-1在兒童尋常型銀屑病的發(fā)病機制中起著重要作用。

兒童；尋常型銀屑??；白細胞介素-17；腫瘤壞死因子-α；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；金屬蛋白酶組織抑制劑-1

兒童尋常型銀屑病是一種與免疫有關(guān)的慢性炎癥性皮膚病, 可發(fā)生于任何年齡。近年來, Th17細胞及其相關(guān)的細胞因子的作用越來越受到人們的關(guān)注。有試驗證明細胞外基質(zhì)(ECM)的異常在銀屑病的發(fā)展中起到重要作用, 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是降解ECM的主要酶類, MMP-9 為其重要亞型［1］。既往研究多集中于成年銀屑病患者, 對兒童患有銀屑病的血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1關(guān)系的研究少見。本研究通過對兒童銀屑病患兒血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1 水平的分析, 期望探尋兒童尋常型銀屑病的發(fā)病機制, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 32例2013年1月～2014年12月本院門診及病房住院銀屑病患兒作為觀察組, 其中男17例, 女15例,年齡5～13歲, 平均年齡8.5歲, 病程12 d～2年, 平均病程180 d, 其中進展期23例, 靜止期9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：典型的臨床表現(xiàn)或經(jīng)病理確診為尋常型銀屑病；年齡＞4歲、≤14歲的兒童；停止糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等系統(tǒng)治療90 d以上,停止局部治療30 d以上。無其他炎癥性疾病或明顯的心、肝、腎等重要臟器疾病。34例同期本院保健門診體檢的健康兒童作為對照組, 其中男18例, 女16例, 年齡5～14歲, 平均年齡9歲, 無其他伴隨疾病。兩組年齡、性別等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 研究方法 兩組均抽3 ml空腹靜脈血, 靜置自凝后離心分離血清待檢。IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1采用酶聯(lián)免疫吸附法, 試劑由美國R&D Systems公司提供。所有操作嚴(yán)格按說明書進行, 質(zhì)控符合要求。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn), 患兒家長均簽署知情同意書。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值比較, 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值比較s)

表1 兩組血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值比較s)

注：兩組比較, P＜0.01

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3 討論

目前銀屑病發(fā)病機制雖然尚未完全明了, 但T細胞介導(dǎo)的免疫性炎癥性反應(yīng)被大家所公認。與之相關(guān)的IL-17、TNF-α等細胞因子和MMPs等在銀屑病發(fā)病中起著重要作用。在Th17分化中起核心作用的細胞因子是轉(zhuǎn)化生長因子-β, 其和IL-6共存時能發(fā)揮協(xié)同作用誘導(dǎo)Th17細胞大量生成。同時, 轉(zhuǎn)化生長因子-β通過增量可以調(diào)節(jié)IL-23受體, 促進Th0細胞分化為Th17細胞。TNF-α和IL-1β能促進轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-6誘導(dǎo)Th17細胞的分化［2］。這與已熟知的Th1和Th2細胞的分化途徑完全不同。Th17細胞能夠分泌產(chǎn)生TNF-α、IL-17A、IL-17F及IL-6等多種細胞因子, 它所分泌的這些細胞因子可以促進中性粒細胞動員、募集和活化［3］。Th17細胞分泌的IL-17與IL-17受體結(jié)合, 可以發(fā)揮其生理功能。IL-17包括IL-17A、B、C、D、E、F, Th17細胞可產(chǎn)生IL-17A和IL-17F。IL-17可以促進中性粒細胞趨化, 還可以促進炎癥反應(yīng), 其中, 促進炎癥反應(yīng)是其主要的生物學(xué)功能。IL-17主要是通過增加人成纖維母細胞粘附分子的表達, 激活靶細胞內(nèi)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶及刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞或成纖維細胞產(chǎn)生前列腺素E2、粒細胞集落刺激因子、IL-6和IL-8等效應(yīng)分子［4］促進機體炎癥反應(yīng)。Th17細胞的標(biāo)志性細胞因子是IL-17, 其家族中的IL-17A具有強大的致炎生物學(xué)活性［5］。炎性反應(yīng)組織內(nèi)中性粒細胞的凋亡直接被IL-17A所抑制,在TNF-α和IL-17A的協(xié)同作用下TNF-α、IL-6、IL-1B被釋放, 從而增強了炎性反應(yīng)；IL-17A還能直接活化角質(zhì)形成細胞, 使后者表達粒細胞集落刺激因子、IL-6等多種細胞因子［6］。在銀屑病發(fā)病機制中, TNF-α在促進表皮細胞增殖和炎癥反應(yīng)中有重要作用, 它不僅能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的信號網(wǎng)絡(luò), 還能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞和血管內(nèi)皮細胞表達細胞間粘附分子-1, 進而增強中性粒細胞趨化［7］；另外銀屑病皮損的產(chǎn)生與TNF-α加速了角質(zhì)形成細胞增殖有關(guān)。與此相似,還有研究表明在促進炎癥反應(yīng)方面, TNF-α有增強中性粒細胞趨化、協(xié)助炎癥細胞穿透血管壁和釋放炎癥遞質(zhì)的作用；銀屑病的紅斑、脫屑、浸潤等臨床表現(xiàn)與TNF-α促進表皮內(nèi)角質(zhì)形成細胞聚集、活化和增殖的作用密切相關(guān)［8］。除了TNF-α和IL-17的協(xié)同作用, 有研究表明, TNF-α還可以誘導(dǎo)MMP-9表達。TNF-α等促炎細胞因子可以通過NF-κB、AP-1、SP-1等多種核因子結(jié)合位點上調(diào)MMP-9的表達；TNF-α可以上調(diào)MMP-9酶原含量并促使其轉(zhuǎn)化為有活性的酶［9］。TNF-α與MMP-9和TIMP-1之間存在直接或間接的調(diào)控關(guān)系, TNF-α促進中性粒細胞等炎癥細胞浸潤活化, MMP-9和TIMP-1創(chuàng)造條件促使炎癥細胞遷移, 三者發(fā)揮協(xié)同作用導(dǎo)致炎癥細胞浸潤、角質(zhì)形成細胞過度增殖以及新生血管形成, 以此組成了細胞因子-基質(zhì)金屬蛋白酶-細胞間基質(zhì)-炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò), 最終形成銀屑病皮損［10］。除了和TNF-α等細胞因子之間的協(xié)同作用, 在銀屑病新生血管形成的因素中MMPs尤為重要, 而新生血管形成是銀屑病皮損重要組織病理特征。Ⅳ型膠原是基質(zhì)主要成分, MMP-9參與其降解, 這對血管生成具有重要意義。TIMP-1是MMP-9的天然抑制物, 兩者的動態(tài)平衡通過影響血管生成而在銀屑病皮損的發(fā)生方面起重要作用［11］。角質(zhì)形成細胞的微環(huán)境由細胞外基質(zhì)形成, 后者影響前者的增殖分化, 在銀屑病中基質(zhì)金屬蛋白酶過度表達導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞微環(huán)境改變, 這是銀屑病皮損發(fā)生的重要因素。TIMP是MMPs的抑制因子,可以調(diào)節(jié)后者的活性。有研究報道銀屑病皮損乳頭瘤樣結(jié)構(gòu)形成和異常組織病理與銀屑病患者MMPs和TIMP表達失調(diào)有關(guān)。MMP-9與底物結(jié)合可以被TIMP-1阻礙, 進而限制膠原降解。MMP-9/TIMP-1比值越大表示細胞外基質(zhì)降解就越多, 因此而形成銀屑病皮損的異常組織病理［12］。

與成人銀屑病相似, 本研究顯示尋常型銀屑病患兒血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值較健康兒童升高, 表明IL-17、TNF-α、MMP-9和TIMP-1在兒童尋常型銀屑病的發(fā)病機制中起重要作用。

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Expression of serum IL-17, TNF-α, MMP-9 and TIMP-1 in children psoriasis vulgaris

YANG Rui-hai, MOU Li-ping.Rizhao City Skin Disease Prevention Institution, Rizhao 276800, China

Objective To investigate level of interleukin-17 (IL-17), tumor necrosis factor-α (TNF-α), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1) in children psoriasis vulgaris.Methods A total of 32 children with psoriasis vulgaris (observation group) and 34 healthy children (control group) were taken as study subjects.Differences of expression of serum IL-17, TNF-α, MMP-9 and TIMP-1 were compared between the two groups.Results The observation group had higher serum IL-17, TNF-α, MMP-9, TIMP-1, and ratio of MMP-9/TIMP-1 than the control group, and their differences all had statistical significance (P＜0.01).Conclusion IL-17, TNF-α, MMP-9 and TIMP-1 act important roles in pathogenesis of children psoriasis vulgaris.

Children; Psoriasis vulgaris; Interleukin-17; Tumor necrosis factor-α; Matrix metalloproteinase-9; Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.30.002

2015-06-02］

276800 日照市皮膚病防治所(楊瑞海)；日照市人民醫(yī)院兒科(牟麗萍)