付曉麗，張會凱，趙紅軍

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·臨床醫(yī)學·

信必可都保聯(lián)合阿托伐他汀鈣對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎癥因子、肺功能的影響

付曉麗1，張會凱2，趙紅軍2

目的 觀察布地奈德福莫特羅吸入劑(信必可都保)聯(lián)合阿托伐他汀鈣對慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者炎癥因子及肺功能的影響。方法 將100例AECOPD患者按入院的先后順序分為研究組和對照組，每組50例。對照組給予抗生素、多索茶堿、阿托伐他汀鈣等常規(guī)基礎治療；觀察組在對照組常規(guī)治療基礎上加用信必可都保吸入。觀察治療前、治療14 d后兩組患者血清白細胞介素(IL-13)、C反應蛋白(CRP)表達水平及肺功能的變化。結果 治療前兩組患者血清IL-13、CRP表達水平及肺功能比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療14 d后，觀察組患者血清IL-13、CRP表達水平明顯降低(P<0.05)，肺活量(FVC)、最大呼氣峰流速(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量之比(FEV1/FVC)變化明顯高于對照組(P<0.05)，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。結論 信必可都保聯(lián)合阿托伐他汀鈣能明顯降低慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎癥因子水平，顯著改善肺功能。

信必可都保；阿托伐他汀鈣；慢性阻塞性肺疾病急性加重期；炎癥因子；肺功能

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，是一種以進行性不可逆慢性氣流阻塞為特征的慢性呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，在我國大約有3 800萬COPD患者，其中15歲以上的患者患病率為3%，40歲以上患病率超過8.2%，常常累及心腎腦等臟器，進一步發(fā)展成肺心病或呼吸衰竭等慢性疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。病毒和細菌能加重COPD患者氣道炎癥，使患者咳嗽、咳痰、氣短或喘息加重，痰量增多、發(fā)熱等使之處于COPD急性加重期(AECOPD)，嚴重者出現(xiàn)呼吸衰竭和心力衰竭等嚴重后果[2]，本研究采用信必可都保聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療AECOPD，探討其治療AECOPD的臨床作用及治療機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月至2014年6月保定市第一中心醫(yī)院老年病二科收治的AECOPD患者100例。按照隨機數(shù)字表法隨機分為研究組50例，其中男24例，女26例，年齡45～85(61.26±16.11)歲，身高150～188(165.78±6.46) cm，體質(zhì)量62～85(70.32±7.05) kg；對照組50例，其中男22例，女28例，年齡45～86(57.19±14.33)歲，身高150～181(164.20±6.59) cm，體質(zhì)量62～89(71.11±6.57) kg。兩組患者在性別、年齡、身高、體質(zhì)量差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 入組標準 ①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)[3]的診斷標準：咳嗽、咳痰、喘憋癥狀加重，氣急加重，肺部干、濕性啰音，體溫≥38.5℃。②年齡40～85歲。③近2周內(nèi)未使用過糖皮質(zhì)激素類、抗組胺類和支氣管舒張劑類藥物；④本前瞻性研究通過了本院倫理委員會批準，并獲得病人知情同意和簽訂知情同意書，自愿參加。

1.3 排除標準 ①肺炎、肺癌、肺結核、支氣管擴張等引起的咳嗽；②嚴重心肝腎系統(tǒng)疾??；③自身免疫性系統(tǒng)疾病(血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)。

1.4 治療方法 兩組均采用常規(guī)治療，包括持續(xù)低流量吸氧、β-內(nèi)酰胺類抗生素、茶堿類、糖皮質(zhì)激素類及β-受體激動劑及阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，批號134911K)，1次/d，在此基礎上，觀察組加用信必可都保吸入劑(瑞典阿斯利康公司)，1吸/次，3次/d。療程均為14 d。

1.5 標本采集及檢測指標 兩組治療前、治療14 d后清晨空腹抽取肘靜脈血10 mL，低溫2 000 r/min離心30 min，取血清，放置-40℃冰箱保存，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測兩組治療前后血清IL-13水平，C反應蛋白(CRP)采用免疫散射比濁法測定，試劑盒購自北京華科泰生物技術有限公司，具體操作步驟見試劑盒說明書。采用德國Jaeger公司生產(chǎn)的MasterScreen Pneum肺功能儀檢測2組治療前后肺活量(FVC)、最大呼氣峰流速(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)及第1秒用力呼氣容積占用力肺活量之比(FEV1/FVC)。

1.6 療效標準 顯效：咳嗽、咳嗽、喘憋等癥狀消失，肺部無干濕性啰音；有效：咳嗽、咯痰、喘憋等癥狀顯著好轉，肺部僅有少量干濕性啰音；無效：咳嗽、咯痰、喘憋等癥狀無顯著改善，甚至癥狀加重。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 炎癥因子比較 兩組患者治療前血清IL-13、CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組比較，觀察組治療14 d后血清IL-13、CRP水平均明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清IL-13、CRP水平的比較

注：①與對照組比較P<0.05。CRP:C反應蛋白。

2.2 肺功能比較 兩組患者治療前肺功能比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組比較，研究組治療14 d后FVC、PEF、FEV1及FEV1/FVC比值均明顯升高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后肺功能指標的比較

注：①與對照組比較P<0.05。FVC:肺活量；PEF：最大呼氣峰流速；FEVI：第1秒用力呼氣容積。

2.3 療效比較 兩組患者治療過程中均無肌痛發(fā)生，研究組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組療效的比較 例(%)

注：①與對照組比較P<0.05。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)氣流受阻為特征的可以預防和治療的呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，肺功能檢查對確定氣流受限有重要意義，病毒和細菌感染是COPD急性加重的常見和主要原因，當侵犯肺組織后，大量炎癥因子(IL-13、CRP、TNF-α等)合成及釋放，引起肺組織免疫反應及炎性級聯(lián)反應，誘導血小板活化因子釋放，促進中性粒細胞黏附、浸潤和聚集，從而加重呼吸道炎癥反應，出現(xiàn)咳嗽、咳痰及喘憋等癥狀，甚至出現(xiàn)發(fā)熱等臨床癥狀[4]。長期慢性炎癥、缺氧等損傷，肺血管收縮及肺血管重建導致肺動脈高壓、肺功能呈進行性損害，常常累及心臟、腎臟、腦等多個系統(tǒng)和內(nèi)臟組織，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[5]。

本研究顯示，觀察組治療后比對照組患者CRP、IL-13表達水平明顯下降，并且肺功能明顯改善，患者咳嗽、喘憋等臨床癥狀明顯改善、甚至消失，表明信必可都保聯(lián)合阿托伐他汀鈣比單獨應用阿托伐他汀鈣等常規(guī)治療療效更加明顯，臨床總有效率更高。IL-13是一種由肥大細胞、巨噬細胞等在活化狀態(tài)下分泌的免疫調(diào)節(jié)細胞，在COPD患者血漿和誘導痰中表達水平均明顯增高，肺部受損及出現(xiàn)炎癥反應時，IL-13水平急劇升高，甚至超過正常值1 000倍以上。IL-13是一種重要的炎癥急性時相反應因子，促進成纖維細胞活化。一方面誘導肺組織血管內(nèi)皮生長因子大量合成及釋放；另一方面刺激轉化生長因子產(chǎn)生大量TGF-β1因子，加劇呼吸道炎癥反應，氣道壁逐漸增厚、管腔狹窄，日久形成肺動脈高壓[6]。

CRP是一種由肝臟合成的急性時相蛋白，機體組織損傷、發(fā)生炎癥反應及惡性腫瘤時，血清CRP表達水平明顯升高，并且其血清CRP表達含量與感染程度成正比，氣道炎癥程度越重，CRP升高越明顯，常作為一種反應炎癥及組織損傷程度的非特異性敏感指標，目前已經(jīng)作為AECOPD及停用抗生素指征的敏感指標[7]。張小飛[8]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者血漿CRP表達水平與肺部感染程度呈正相關，并且升高程度與肺功能呈負相關，CRP水平越高，肺部感染越嚴重，肺功能越差。通過抑制IL-13及CRP的活性，能減輕AECOPD患者肺部炎癥，促進eNOS的產(chǎn)生、增加NO的合成和釋放、抑制內(nèi)皮細胞分泌ET-1，改善內(nèi)皮細胞功能，從而改善患者的咳嗽、喘憋等臨床癥狀。阿托伐他汀鈣是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過Rho/Rho激酶途徑活性，抑制核轉錄因子NF-κB的活性，降低IL-13及CRP的合成和釋放，減輕COPD患者肺組織炎癥反應，抑制血管形成及組織纖維化，改善患者的肺功能、運動能力和生活質(zhì)量[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道氣流持續(xù)性受阻，應用β2受體激動劑能明顯緩解氣道痙攣，減輕患者喘憋、呼吸困難等臨床癥狀，并且效果持續(xù)，此外COPD患者體內(nèi)CRP、IL-13等炎癥因子表達水平明顯高于健康成年人群，應用糖皮質(zhì)激素能抑制肥大細胞、單核細胞活性，有效降低體內(nèi)炎癥因子水平，有效改善肺功能[10]。信必可都保是長效β2受體激動劑福美特羅和糖皮質(zhì)激素布地奈德的混合吸入干粉劑。福莫特羅可能抑制嗜酸性粒細胞、中性粒細胞的活性及花生四烯酸的代謝，減少白三烯的合成，增加細胞膜上β2受體的合成；布地奈德是高效吸入型糖皮質(zhì)激素，具有高度受體選擇性，并且采用吸入劑，減少了用藥總量，從而避免了全身用藥的副作用，更適合長期應用。福美特羅和布地奈德的同時吸入能均勻分布在呼吸道上，充分發(fā)揮協(xié)同作用[11]，聯(lián)合應用阿托伐他汀鈣加強抗炎作用，更快緩解呼吸困難等臨床癥狀。本研究中也發(fā)現(xiàn)，觀察組在常規(guī)基礎治療上加用信必可都保，患者肺功能明顯改善，臨床總有效率明顯高于對照組，患者臨床癥狀明顯改善。

總之，AECOPD患者在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合應用信必可都保和阿托伐他汀鈣可明顯提高臨床療效，但具體機制目前尚不清楚，還需要更深入的研究。

[1] 田慧蕓，顧玉海.細胞因子IL-10、IL-13與COPD[J]．臨床肺科雜志，2013，18(6)：1103-1104.

[2] 范春紅，李明霞，李明，等.COPD患者血清CRP、IL-1β、IL-17水平變化及臨床意義[J].臨床肺科雜志，2014，19(5)：799-801.

[3] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[S].中華結核和呼吸雜志，2013，36(4)：255-264.

[4] 孫偉，黃永剛.慢性阻塞性肺疾病急性加重期凝血纖溶狀況分析[J].南昌大學學報：醫(yī)學版，2014,54(7)：65-67.

[5] Morimoto K，Janssen WJ，F(xiàn)essler MB，et a1．Lovastatin enhances clearance of apoptotic cells(efferocytosis)with implications for chronic obstructive pulmonary disease[J]．J Immunol，2006，176(12)：7657-7665.

[6] 郭素娟，牛莉娜，牛麗鑫，等.COPD急性期患者血清白介素13及胱抑素C 水平與肺功能的關系[J]. 山西醫(yī)科大學學報，2014，45(12)：1177-1179.

[7] 范春紅，李明霞，李明，等. COPD患者血清CRP、IL-1β、IL-17水平變化及臨床意義[J]．臨床肺科雜志，2014，19(5)：799-801.

[8] 張小飛.CRP和TNF-α在慢阻肺急性加重期病情嚴重程度判斷中的意義[D]．太原：山西醫(yī)科大學，2013.

[9] 張芳，張莉.阿托伐他汀在COPD治療中的作用[J].臨床肺科雜志，2014，19(2)：346-347.

[10]周敏，倪謹華，鄭麗葉，等.信必可都保對持續(xù)性哮喘的療效觀察[J].上海第二醫(yī)科大學學報，2005，25(1)：74-76.

[11]徐建剛，周向東.信必可都保吸入對中重度COPD患者的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2013，35(11):299-300.

Effect of Symbicort Turbuhaler Combined with Atorvastatin Calcium on Inflammatory Factors and Lung Function in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

FU Xiao-li,ZHANG Hui-kai,ZHAO Hong-jun

(Baoding First Central Hospital,Baoding 071000,China)

ObjectiveTo observe the effect of Symbicort Turbuhaler combined with Atorvastatin calcium in inflammatory factors and lung function in the patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD).Methods100 patients with AECOPD were randomly divided into the control group (50 cases)，which were given the basis of conventional therapy and Atorvastatin calcium. The study group(50 cases)，which were given Symbicort Turbuhaler on the basis of the control group. The two groups were observed the chang the serum IL-13，CRP and lung function after treatment for 14 days.ResultsThere was no difference in inflammatory factors and lung function in the two groups before treatment(P>0.05). The expressions of CRP、IL-13 were decreased significantly in the study group than the control group after treatment for 14 days(P<0.05)，F(xiàn)VC,PEF,FEV1,FEV1/FVC were increased significantly(P<0.05),the clinical efficacy of the study group were better than control group(P<0.05).ConclusionSymbicort Turbuhaler combined with Atorvastatin calcium could significantly improve the lung function,decrease the level of inflammatory in the patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.

Symbicort Turbuhaler；Atorvastatin calcium；acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；inflammatory factors；lung function

河北省科學技術研究與發(fā)展計劃資金支持項目(編號：20140201)

2015-03-06作者單位：1.河北省保定市第一中心醫(yī)院老年病二科，河北保定 071000

R974;R563

A

1672-688X(2015)02-0093-04

付曉麗(1979-)，女，河北衡水人，主治醫(yī)師，從事老年病學研究工作。

2.河北省正定縣醫(yī)院，河北正定 050800