田秀華

（河北省承德市隆化縣醫(yī)院肛腸科，河北 承德 068150）

腹腔鏡下直腸癌根治術具有切口小、并發(fā)癥少、術后恢復快等優(yōu)點，近年來臨床應用越來越廣泛，但術后患者仍面臨局部復發(fā)、切口與腹膜種植轉移、肝轉移的風險。結直腸癌根治術后5年內(nèi)局部復發(fā)和肝臟轉移可達37%[1]。殺滅手術原因造成的脫落腫瘤細胞與殘留微小轉移灶，是改善結直腸癌預后的重要措施，因此術后常需給予一定療程的輔助化學治療（簡稱化療）。腹腔熱灌注化療（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）是我院近年開展的一項將熱療與化療相結合的新型治療技術，筆者將其與術后常規(guī)靜脈化療聯(lián)合用于中低位直腸癌根治術后的輔助治療，以進一步探索并完善降低直腸癌根治術術后復發(fā)與腫瘤種植轉移的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準。選取2011年7月至2012年12月行直腸癌根治術的患者，術前均經(jīng)直腸鏡檢查證實腫瘤距齒狀線小于10 cm，卡氏生存質(zhì)量評分(KPS評分)＞65分，預計生存期＞6個月，簽訂隨訪協(xié)議；排除腫瘤原發(fā)灶切除后復發(fā)，伴遠處轉移，造血功能異常，未完成化療方案及化療后24個月隨訪期內(nèi)丟失的患者。共有91例患者完成24個月隨訪觀察，其中男 52例，女39例；年齡43～64歲；腺癌59例，鱗癌32例；TNM分期Ⅱb期17例，Ⅲa期 43例，Ⅲb期 31例；行 Dixon手術84例，Miles手術7例。按照隨機數(shù)字表將患者分為術后聯(lián)合化療組（A組，48例）與靜脈化療組（B組，43例）。兩組患者性別、年齡、病理分型、臨床分期、手術類型等特征比較，無顯著性差異（P＞ 0.05），具有可比性，詳見表 1。

表1 兩組患者基礎特征比較[例(%)]

1.2 治療方案

所有患者均在氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡直腸癌根治術，手術按照直腸系膜全切除原則行腫瘤手術切除與淋巴結清掃。A組術后腹腔鏡引導下自第2，3，4戳孔處置入灌注和流出管道，按照順鉑(DDP，規(guī)格為每支10 mg，齊魯制藥海南有限公司，國藥準字 H20073652）100 mg/m2、5－氟尿嘧啶（5－FU，西安海欣制藥有限公司，國藥準字 H20050511，規(guī)格為每支 250 mg）500 mg /m2、地塞米松10 mg、0.9%氯化鈉注射液3 000～4 000 mL比例配制灌注液，外接HG－CZ－102型熱灌注化療儀(珠海和佳醫(yī)療設備有限公司)，依據(jù)患者耐受情況及灌注順暢程度確定灌注流量，設定灌注速率為 400 ～500 mL /min，入體溫度為（44±0.5）℃，出體溫度為（40±0.5）℃，持續(xù)灌注 60～90 min；灌注結束后，開放引流管排出灌注液，腹腔保留液體1000 mL；術后留置腹腔引流管，連續(xù)熱灌注化療3次，兩次灌注化療時間間隔為48 h。灌注化療結束1周后行全身靜脈化療，靜脈化療采用奧沙利鉑（L－OHP）、5－氟尿嘧啶（5－FU）、亞葉酸鈣（LV）方案：L－OHP(規(guī)格為每支5 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337)130 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋2 h內(nèi)靜脈滴注，第1天；5－FU 500 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋6 h內(nèi)靜脈滴注，第2～6天；亞葉酸鈣（規(guī)格為每支100 mg，揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20073593）100 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋2 h內(nèi)靜脈滴注，第2～6天。每3周為1個化療周期，連續(xù)化療3個周期。期間監(jiān)測心、肝、腎功能變化，對Ⅱ度以上藥物毒性反應對癥處理。B組術后2周直接開始靜脈化療，化療方案同A組。

1.3 觀察指標

記錄兩組手術并發(fā)癥、化療藥物毒性反應及化療后2年內(nèi)復發(fā)率。化療藥物毒性反應及程度分級依據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）2006年制訂的藥物毒性標準CTC－3.0版進行判定?；颊呋熃Y束后隨訪24個月，記錄期間局部復發(fā)和切口種植轉移發(fā)生情況及術后24個月生存率，隨訪期間經(jīng)腸鏡或盆腔CT檢查發(fā)現(xiàn)吻合口腫塊或附近器官、組織及淋巴結出現(xiàn)腫瘤侵犯征象定義為復發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用 SPSS 19.0軟件進行分析，構成比數(shù)據(jù)比較采用 χ2檢驗，不滿足條件者通過四格表數(shù)據(jù)精確概率法求取 P值，采用Kaplan－Meier法繪制無瘤生存時間曲線，無瘤生存時間分布的比較采用Log－Rank檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表 2至表4、圖 1。

表2 兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

表3 兩組患者化療藥物毒性反應比較[例(%)]

3 討論

中低位直腸癌多以中晚期居多，患者根治術后5年生存率為36.3% ～ 52.1%[2－3]。手術穿刺孔和切口的高腫瘤種植轉移及吻合口復發(fā)率一直是腹腔鏡結直腸癌手術安全方面的挑戰(zhàn)[4]。手術中即便控制低氣壓狀態(tài)、避免CO2排出、腸管移出腹腔時行切口保護、切口關閉時行常規(guī)沖洗等措施，但穿刺孔復發(fā)，手術切口、戳孔的復發(fā)率仍高達 1.2% ～21%[5－6]；同時，結直腸癌細胞侵犯漿膜層就可發(fā)生腹腔內(nèi)種植性轉移，通過血流出現(xiàn)肝轉移[7]；此外原發(fā)灶切除后，殘存或脫落的腫瘤細胞在24 h內(nèi)發(fā)生動力學改變而加速增殖[8]。因此，防止脫落腫瘤細胞的種植及微小殘留癌灶的成活對于確保手術效果、預防復發(fā)具有重要意義。

表4 兩組患者轉歸情況比較

圖1 兩組患者化療結束后隨訪期內(nèi)無瘤生存曲線比較

FOLFOX方案是近年來胃腸道腫瘤應用最廣泛的高效低毒化療方案[9]。方案中L－OHP是第3代鉑類化合物，可抑制腫瘤細胞DNA的合成及修復；5－FU易穿透腫瘤細胞膜，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账?，干擾DNA的合成，與L－OHP作用協(xié)同，能明顯抑制大腸癌細胞株的生長；亞葉酸鈣則能增強5－FU的抗腫瘤作用。術后傳統(tǒng)靜脈輔助化療雖可消除手術不能識別的微小轉移癌灶，但由于血漿－腹膜屏障的存在使腹腔藥物濃度較低，難以有效殺滅腹腔內(nèi)殘存腫瘤細胞。

IHPC是一種集區(qū)域化療、熱療、低滲灌洗為一體的區(qū)域化療方法。該療法借助大量0.9%氯化鈉注射液作為灌注載體，能使化療藥物與腹腔內(nèi)臟器、腹膜、腸袢接觸，使腹腔內(nèi)脫落癌細胞和殘留微小癌灶直接持續(xù)浸潤在高濃度藥液中，是靜脈化療局部藥物濃度的3～10倍[10]。IHPC將藥物溫度加熱至42～45℃，該溫度接近或超過多數(shù)腫瘤細胞43℃的臨界致死溫度[11]，能改變癌細胞細胞膜的通透性，有利于化療藥物的滲透，造成癌細胞缺氧、酸中毒，加快腫瘤細胞內(nèi)的溶酶體活性與腫瘤細胞的崩解，同時也可加速瘤細胞DNA雙鏈斷裂，促進癌細胞變性、凋亡[12]。此外腹腔灌注藥物可經(jīng)門靜脈入肝，殺死肝內(nèi)的游離癌細胞，并可預防癌細胞向門靜脈和肝內(nèi)蔓延，且化療藥物直接經(jīng)肝臟代謝，減輕藥物對全身的不良反應。IHPC通常選擇水溶性大分子物質(zhì)，藥物既可通過腹膜－血管屏障，又能更好保留于腹膜腔內(nèi)發(fā)揮殺腫瘤作用[13]。DDP是腹腔化療常用藥物，分子量較大，水溶性好，稀釋液對組織刺激小，注入腹腔后不容易透過腹腔屏障，使腹腔內(nèi)藥物濃度高于血漿濃度。直腸癌根治術后，行 DDP＋5－FU灌注化療可顯著降低血清癌胚抗原（CEA）、血清糖蛋白（CA199）、惡性腫瘤特異生長因子（TSGF）等腫瘤標志物水平[14]，連接恒溫循環(huán)系統(tǒng)后，可充分發(fā)揮熱療、局部化療和低滲沖洗協(xié)同優(yōu)勢，更有利于殺滅脫落癌細胞與微小轉移灶。

Meta分析表明[15]，結直腸癌根治術后行IHPC的3年生存率RR 為 2.13（95%CI:1.45，3.13）。本試驗結果表明，A 組除有1例患者出現(xiàn)腸梗阻外，其余切口感染、腹腔出血、吻合口瘺、皮下氣腫發(fā)生率等并發(fā)癥與B組相近，說明術畢時采用IHPC并未明顯增加手術并發(fā)癥發(fā)生率；兩組化療藥物毒性反應發(fā)生率無明顯差異，且A組骨髓抑制、肝功能損害發(fā)生率甚至略低于B組，說明IHPC聯(lián)合靜脈輔助化療未顯著增加毒性反應；此外，24個月隨訪期內(nèi)，A組局部復發(fā)率、切口種植轉移率、肝轉移率均一定程度低于B組，而患者平均復發(fā)時間、24個月生存率高于B組，上述差異雖無統(tǒng)計學意義，但A組表現(xiàn)出降低腫瘤復發(fā)與腫瘤種植轉移的趨勢。

綜上所述，IHPC聯(lián)合常規(guī)靜脈化療，能進一步殺滅脫落癌細胞；直腸癌腹腔鏡根治術聯(lián)合IHPC與術后靜脈化療可降低腫瘤復發(fā)與種植轉移幾率。但本試驗樣本量較小，隨訪時間較短，有待于進一步作3至5年的隨訪觀察，以便進一步探求IHPC的遠期效果。

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